建立家族性高胆固醇血症人肝嵌合小鼠模型

Familial hypercholesterolemia (FH) causes elevation of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in blood and has increased risk of early-onset coronary artery disease and stroke. A caveat for exploration of new therapies for FH is the lack of adequate experimental models. We have engrafted FH iPSC derived hepatocytes into the liver of Ldlr-/-/Rag2-/-/Il2rg-/- (LRG) mice and assessed the effect of statins and PCSK9 antibodies on LDL-C clearance and endothelium-dependent vasodilation in vivo. However, the repopulation of the FH iHeps are still very low. In this project, we will introduce the Fah knockout to our LRG mice to generate Fah-/-/Ldlr-/-/Rag2-/-/Il2rg-/- (FLRG) mice as the recipients to enhance FH iHeps repopulation. In addition, we have established LFRG chimeric mice engrafted with primary human hepatocytes with up to 90% repopulation, and we will knockdown the human LDLR in these mice to generate FH human liver chimeric mouse model. We believe that these FH human chimeric mice models generated from the above two approaches, will be an valuable in vivo models for testing new therapies for FH.

家族性高胆固醇血症（FH）引发血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一。开发针对FH新型疗法的一个关键障碍在于合适的动物模型不足。为解决这个问题，我们将FH诱导多能干细胞来源的肝脏细胞移植入LRG小鼠，形成FH人肝嵌合小鼠。我们已证实该类小鼠可用于测试降LDL-C药物辛伐他汀和PCSK9抗体的疗效。然而，该模型中FH iHeps在小鼠肝脏中的整合率仍较低。为了进一步优化该模型，结合他人经验，本项目将从两个方面着手建立人源肝脏细胞高整合率的FH人肝嵌合小鼠，1）利用杂交方法在LRG鼠上再次敲除Fah；2）在已有人原代肝细胞高达90%整合率的人肝嵌合小鼠上，使用siRNA抑制人肝细胞中LDL受体表达。通过这两种方法建立的FH人肝嵌合小鼠模型，将为FH新型疗法测试提供忠实的人源化动物模型。

家族性高胆固醇血症（FH）引发血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，.是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一。开发针对FH新型疗法的一个关键障碍在于.合适的动物模型不足。为解决这个问题，我们将FH诱导多能干细胞来源的肝脏细胞移植入.LRG小鼠，形成FH人肝嵌合小鼠。我们已证实该类小鼠可用于测试降LDL-C药物辛伐他汀和.PCSK9抗体的疗效。然而，该模型中FH iHeps在小鼠肝脏中的整合率仍较低。为了进一步.优化该模型，结合他人经验，本项目将从两个方面着手建立人源肝脏细胞高整合率的FH人.肝嵌合小鼠，1）利用杂交方法在LRG鼠上再次敲除Fah；2）在已有人原代肝细胞高达90%.整合率的人肝嵌合小鼠上，使用siRNA抑制人肝细胞中LDL受体表达。通过这两种方法建立.的FH人肝嵌合小鼠模型，将为FH新型疗法测试提供忠实的人源化动物模型。