基于维生素D及其受体介导的淋巴细胞皮肤归巢途径研究解毒祛瘀滋肾方治疗SLE皮肤损害机制

As a clear incentive, ultraviolet could induced skin apoptosis, release autoantigen, activate the immune system and lead to skin lesion and systemic lupus erythematosus (SLE) occurs. Recent studies have found that vitamin D has the characteristics of lymphocytes skin homing, and the rash is often occurs in the irradiated portion, therefore, vitamin D may be specific related to SLE skin damage. As a toxic heat, ultraviolet invades skin. Our previous clinical studies have found that Jiedu Quyu Zishen decoction could reduce skin damage and regulate vitamin D and its receptor associated molecules. We speculate that the effect of traditional Chinese medicine may be to regulate vitamin D and its associated signaling pathways and affecte skin homing of lymphocytes, thereby reduce its skin damage. Therefore, the project team is to illuminate the impact of vitamin D on lymphocyte homing and the intervention of Jiedu Quyu Zishen decoction and through cell experiments to clarify its molecular mechanism. Through this study, it will clarify the mechanism of vitamin D-mediated lymphocyte homing in SLE skin damage, and the effect of Jiedu Quyu Zishen decoction. It will provide a basis for further study of the pathogenesis of SLE, screening therapeutic drug and riching TCM understanding of the etiology of toxic heat.

紫外线作为一个明确的诱因，可以诱导皮肤细胞凋亡，导致皮肤损害及系统性红斑狼疮（SLE）的发生。研究发现维生素D具有使淋巴细胞皮肤归巢的特性，紫外线促进皮肤合成维生素D，而SLE的皮损也常发生于照射部位，因此，维生素D可能促进SLE皮损的发生。紫外线作为一种热毒，侵袭肌表，我们前期临床研究发现解毒祛瘀滋肾方可以减轻SLE患者皮肤损害，而且对维生素D的水平及其受体相关分子具有调控作用。我们推测解毒祛瘀滋肾方可能通过调控维生素D及其信号通路影响淋巴细胞的皮肤归巢，从而减轻皮肤损害。因此，项目组通过研究SLE皮肤损害模型明确维生素D对淋巴细胞皮肤归巢的影响及解毒祛瘀滋肾方的干预作用，并通过细胞实验明确其分子机制。期望阐明维生素D介导的淋巴细胞皮肤归巢在SLE皮肤损害中的作用机制，并明确解毒祛瘀滋肾方的作用机制，为进一步研究SLE的发病机制、筛选治疗药物、丰富中医对热毒病因的认识提供研究基础。

系统性红斑狼疮（SLE）以皮肤损害为其特征性表现，皮肤局部有大量淋巴细胞浸润，淋巴细胞皮肤归巢参与了皮肤损害的发生。维生素D可以促进淋巴细胞皮肤归巢，可能会加重SLE的皮肤损害，另一方面，维生素D具有较强的调节免疫作用，是SLE等免疫性疾病潜在的治疗药物。解毒祛瘀滋肾方在治疗SLE时可以减轻患者皮肤症状，对维生素D也具有调控作用，因此，本项目从淋巴细胞归巢的角度通过狼疮鼠模型和细胞实验探讨解毒祛瘀滋肾方和维生素D治疗SLE皮肤损害的作用机制，以及对维生素 D受体等相关分子、炎症相关分子的调控作用。研究发现解毒祛瘀滋肾方和高剂量的维生素D具有减轻狼疮模型鼠皮肤病理损害的作用，皮肤局部、外周血和脾脏中的皮肤归巢淋巴细胞数量减少，而且初始型和记忆型皮肤归巢淋巴细胞数量同时减少，表明两者对急慢性皮肤损害都具有治疗作用，这一作用与减少淋巴细胞归巢受体CCR10、粘附分子CCL27等相关。另一方面，高剂量维生素D可以降低模型鼠脾脏指数、抗dsDNA抗体，减少TLR7激活的炎症反应以及减轻肾脏等重要脏器的损伤，表明高剂量维生素D具有较强的免疫抑制作用，可在抑制全身免疫的同时，减少皮肤归巢淋巴细胞的数量。尽管维生素D可以增加皮肤归巢受体CCR10的表达，但研究发现不同剂量维生素D都未增加皮肤归巢淋巴细胞数量以及加剧皮肤损害，而且也未发现维生素D明显的毒副作用。解毒祛瘀滋肾方免疫抑制的作用较弱，其治疗皮肤损害主要通过减少皮肤归巢淋巴细胞实现的，同时解毒祛瘀滋肾方还具有调节1α羟化酶以及维生素D受体的作用，从而增强维生素D的作用，发挥协同调节免疫的作用。本研究从淋巴细胞皮肤归巢阐明了解毒祛瘀滋肾方治疗SLE皮肤损害的作用机制，以及通过调节维生素D相关分子发挥协同调节免疫的作用。明确了高剂量维生素D抑制免疫的作用，以及维生素D不会加重SLE的皮肤损害，没有明显的毒副作用，这为临床进一步应用解毒祛瘀滋肾方和维生素D打下了一定的基础。