WDR5表观遗传调节人珠蛋白基因表达机制研究

设法提高成人体内Gamma-珠蛋白的表达从而改善Beta-地中海贫血和镰刀型贫血病人的临床症状，是世界上公认的贫血病目标治疗方案之一。我们的前期研究表明人红系特异的转录因子NF-E4能与MLL复合体的核心蛋白WDR5相互作用。本项目将应用现代分子生物学方法深入研究WDR5与NF-E4的作用模式及其对人Gamma-珠蛋白基因的表观遗传修饰。在此基础上，进一步探讨WDR5对Gamma-珠蛋白基因表达的发育调控，解读WDR5介导的组蛋白修饰标记的相互关联和识别机制，体内外验证WDR5对珠蛋白的特异调节作用。该研究将阐明人珠蛋白基因表达的分子遗传调控一种新机制,为镰刀型细胞贫血和Beta-地中海贫血病的治疗寻找潜在新靶标奠定理论基础。

通过该课题的研究，我们发现WDR5能与PRMT5相互作用，并对gamma-珠蛋白基因启动子上组蛋白H3K4me3标志的形成起关键作用。在人红系细胞K562及原代红系祖细胞中过表达WDR5能显著降低gamma-珠蛋白的表达，而干扰封闭WDR5的表达则能特异提高gamma-珠蛋白的表达。与此一致的是，在WDR5干扰封闭表达的红系细胞中，组蛋白H3和H4的乙酰化提高，而H4R3及H3K9甲基化降低。我们发现WDR5能与HDAC1及含有PhD结构域的ING2蛋白相互作用从而加强gamma-珠蛋白的阻遏作用。在人骨髓红系祖细胞中，WDR5高水平结合在gamma-启动子上提示WDR5在人珠蛋白基因的发育调控过程具有重要的调控作用。该研究较好地完成了课题申请的预期研究内容和目标。在该项目的资助下，共发表3篇该领域内重要SCI研究论文，培养了5名博士研究生和3名硕士研究生。