原发性淋巴水肿发病机理探讨-基因变异与淋巴管形态结构和功能改变的关系

Primary lymphedema accounts for half the incidence of the total number of lymphedema. Management of the individual patient with primary lymphedema has been hampered by difficulties in understanding the complex underlying pathogenesis and determining the prognosis. A series mutant gene regulating lymphatic system development has been discovered of contribute to primary lymphedema in recent years. However the mechanism of gene mutation give rite to lymphatic malformation remains largely unknown. The aim of the present study is to detect mutant gene in both peripheral blood sample and lymphatic endothelial cell of lymphedematous tissue, including: SOX18，FOXC2，FLT4，NRP2，CCBE1， GJC2， HGF/MET ，FABP4， VCAM1， PTPN14， Slp 76， ephin-B2， Prox1， T1α/podoplanin. In the mean time lymphatic collectors and primary lymphatics are tested by 3D dynamic magnetic resonance lymphangiography and real time fluorescence lymphangiography as well as histology study to evaluate morphological and functional changes of the lymphatic system. The data of gene mutation detection, lymphatic imaging and histology will be analyzed in individual patient. The relationship of gene mutation and structural and functional anomalies of the lymphatics in lymphedematous limbs is studied to explore the mechanism underline primary lymphedema and to promote the development of new targeted treatment.

原发性的淋巴水肿占淋巴水肿发病率的一半。由于发病机理不明，原发性淋巴水肿比继发性的更难控制，临床治疗长期没有突破性进展。近年陆续发现的原发性淋巴水肿发病相关变异基因为揭示原发性淋巴水肿多样性的淋巴管病变的病变基础提供了明确的研究目标。本项目锁定新近发现的调节淋巴系统生长并与原发性淋巴水肿发生密切相关的基因：SOX18，FOXC2，FLT4，NRP2，CCBE1， GJC2， HGF/MET ，FABP4， VCAM1， PTPN14， Slp 76，Syk, ephin-B2， Prox1， T1α/podoplanin，拟对患者的淋巴管内皮细胞和外周血样进行基因变异进行甄别检测，在确定特异变异基因的基础上，结合动态淋巴造影和组织学对患肢各级淋巴管的形态和功能进行多层次和多方位的研究，探寻特定的基因变异与淋巴管病变之间的关联及因果关系，以期揭示原发性淋巴水肿发病机理，引导研发新的治疗手段。

淋巴水肿是世界性的难题，发病机理至今不明，病程的发展难以控制，治疗手段匮乏。本项目的目标是通过基因检测和临床表型结合的研究方式探讨原发性淋巴水肿的发病机理。通过二代全外显子检测，发现了原发性淋巴水肿样本中AHNAK2 和LAMA5基因与已知致病基因FLT4和FOXC2基因共同变异。这两个基因都与淋巴管的结构和功能关联，提示两个基因的变异很可能与淋巴水肿发病相关。本研究首次提出两个基因是新的淋巴水肿相关致病基因。结合淋巴系统影像学的结果我们认为AHNAK2 和LAMA5基因与已知淋巴水肿致病基因FLT4和FOXC2基因共同变异很可能导致不同级别的淋巴管的功能障碍的新的理论。由此我们认为原发性淋巴水肿是多基因变异导致的疾病。AHNAK2 基因敲除小鼠的功能验证即将完成。本项目的研究结果有助于探明原发性淋巴水肿的发病机理，为开发淋巴水肿靶向治疗提供临床数据和目标。研究所获得的大数据有助于开发出针对原发性淋巴水肿的诊断试剂盒，有利于对此疾病的精准诊断，有助于最终达到精准医疗。