构型可调的N-错位卟啉及其手性金属配合物的合成及其与G-四链体DNA的相互作用研究

The formation of G-quadruplex prevents the identification of telomerase to telomeric DNA primers, inhibits the expression of telomerase activity, thereby inhibiting tumor growth. Therefore, improving the structural stability of G-quadruplex DNA of telomerase inhibitor is an important research field in anticancer drugs study. The flipping of the confused pyrrole ring on N-confused porphyrin lead to the changes of planar conformation of the porphyrin macrocycle, this special structure makes N-confused prophyrin with high selectivity and molecular recognition to stable the G-Quadruplex DNA. The overall objective of this project is to obtain configuration tunable N-confused porphyrins and their chiral metal complexes by the introduction of different sizes substituent groups on the confused pyrrole ring of N-confused porphyrin and metal ions to adjust the degree of misalignment of the pyrrole ring flip; study the influence of planar conformation, metal ions and chiral factor to the interaction between G-quadruplex DNA and N-confused porphyrin; get the binding constants, binding sites, thermodynamic parameters and bonding way of the interaction between G-quadruplex DNA and N-confused porphyrin by a variety of means of spectroscopy combined with molecular simulation. The aim of the project is to establish experiments and theoretical methods for studying the interaction of N-confused porphyrin with G-quadruplex-DNA and to provide scientific basis and new research ideas for the design and synthesis of novel telomerase inhibitor.

G-四链体的形成阻止了端粒酶对端粒DNA引物的识别，抑制了端粒酶活性的表达，从而抑制肿瘤的生长。因此，以提高G-四链体DNA结构稳定性为目标的端粒酶抑制剂是目前抗肿瘤药物研究的重要方向。由于N-错位卟啉的错位吡咯环发生翻转，导致卟啉大环平面构型改变，使得它对G-四链体DNA的稳定表现出高选择性和分子识别性。本项目的总体目标是通过在N-错位卟啉的错位吡咯环上引入不同大小的取代基团以及金属离子来调节错位吡咯环的翻转程度，以实现构型调控，通过多种谱学手段并结合分子模拟，研究平面构型、金属离子以及手性因素对N-错位卟啉与G-四链体DNA的相互作用影响，得到相互作用的结合常数、结合位点、热力学参数和键合方式。通过本项目的研究，旨在建立起研究N-错位卟啉与G-四链体DNA相互作用的实验和理论方法，为指导高抑制活性的端粒酶抑制剂的设计与合成提供科学依据和新的研究思路。

通过项目组成员的集体努力，本项目按计划如期完成。按照研究计划，本项目以卟啉类化合物的衍生化为主线，以卟啉类化合物的功能化为最终目标。主要内容概述如下：.(1)卟啉类化合物的衍生化：.我们对N-错位卟啉、去甲咔咯和卟啉的衍生化反应进行了系统研究，N-错位卟啉通过与多聚甲醛的桥连反应、Mannich反应、氰基化反应以及硝基化反应，为N-错位卟啉的功能化提供了四种新颖的合成途径，也为进一步研究N-错位卟啉的性质和潜在应用价值提供了思路和手段；去甲咔咯通过氢化反应、插入反应、硝化反应以及氧化偶联反应扩展了去甲咔咯的衍生化反应，为进一步研究反芳香性化合物提供了理论以及现实意义；卟啉通过迈克加成反应以及与对甲苯磺酰腙的桥连反应合成了一系列卟啉稠和五元杂环的化合物，这种简单高效的在母体结构上稠合噻吩环或者吡唑环的方法，不仅为人们进一步研究噻吩或吡唑类化合物的性质提供了方法和思路，也为进一步研究卟啉衍生物的性质以及潜在的应用前景提供了思路。 . (2)卟啉类化合物的功能化：.通过荧光光谱和紫外吸收光谱对不同结构的N-错位卟啉衍生物和牛血清白蛋白(BSA)之间的相互作用进行了研究，通过同步荧光技术考察N-错位卟啉衍生物对BSA 的构象的影响，为BSA 与NCP衍生物之间的生理上的相互作用提供了重要的依据；为正确理解药物设计和药物研究提供有用的信息；将Norcorrole和碳纳米管组装成复合材料用于修饰电极，随后用该修饰电极同时或单独测定抗坏血酸，多巴胺和尿酸；通过紫外可见光谱，拉曼光谱和原子力显微镜对组装的CoTPP-CRGO的混元体是进行研究，并进一步研究抗坏血酸，多巴胺和尿酸在CoTPP-CRGO修饰玻碳电极（CoTPP-CRGO / GCE）上的循环伏安，结果具有良好的稳定性和较强的电催化作用，使其成为有前景的应用材料。