兴奋/抑制调节对阿尔茨海默病AD与正常衰老神经活动特性影响对比研究

Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disease afflicting people with increasing age. The progressive death of neurons and loss of neuronal structure or function occur in AD, together with the imbalance of neurotransmitters. Many clinical trials and drug development in AD result in disappointing outcomes, which suggest the need for further understanding the pathophysiological mechanism for AD. Recently, this has led some researchers to ask whether targeting aging mechanisms could lead to better outcomes, and to consider if AD is a consequence of accelerated aging. This study aims, in view of neural level, to examine similarity and difference between aging and AD. Moreover, we plan to test the imbalance of neurotransmitters between excitation (E) and inhibition (I), and to investigate how to restore the balance to rescue the activity of neurons. By using pharmacological, electrophysical, and behavioral methods, we will compare spontaneous and evoked activity of individual and population of neurons between transgenic AD mice and aged mice, and after adjusting the E/I balance the changes of these activities. Specifically, as visual deficits are often reported as one of the first symptoms of AD, we will use visual systems of mice to study the individual activity of neurons. We anticipate to provide new insights into neural mechanisms underlying AD and aging, and meanwhile provide new clues for diagnosis, treatment and prevention of AD.

阿尔茨海默病（AD）是神经退行性疾病中最为常见的老年性疾病，其病理机理涉及神经元、神经环路改变，以及神经递质失衡等。随着人口老龄化加剧，进一步了解AD的生理机制对寻求AD的有效治疗方式尤其重要。近年来，研究AD与正常衰老之间的关系，以及AD是否是衰老加速的一个结果，是研究的热点领域。课题组成员在前期项目中，对正常衰老的猕猴、大鼠神经活动做了深入的研究，揭示了中枢抑制降低与视皮层功能衰退的关系。本项目拟采用近年来备受国际关注的小鼠视觉模型，结合神经电生理学、药理学、行为学等方法，从神经活动的角度在转基因小鼠上研究AD与正常衰老之间的异同，以及兴奋/抑制调节下这些特性的改变，揭示AD条件下与正常衰老过程中与视觉缺陷相关的个体神经元活动的异同。本项目有望获得一系列高水平的研究成果，从而揭示AD神经活动机制与正常衰老的异同，为AD的预防、诊断、治疗提供新的依据和思路。

阿尔茨海默病（AD）与正常衰老之间的关系尚不明确，AD是否是衰老加速的一个结果是研究的热点。研究两者之间的异同，不仅对于延缓大脑衰老过程具有重要的作用，对治疗控制这些衰老相关的中枢神经系统疾病也具有极其重要的价值。谷氨酸和伽玛氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中最重要的一组兴奋/抑制对，其失衡在正常衰老和AD中均有所报道。本项目采用GABAA受体激动剂和拮抗剂调节小鼠脑内兴奋/抑制平衡，基于自发态和诱发态两种模式下的神经活动特性，比较AD与正常衰老之间的异同。本项目研究发现，AD模型小鼠（APP/PS1）脑内总Aβ含量远高于正常衰老小鼠，其自发态基础脑电活动异常，GABAA激动和抑制能够改变AD小鼠这种基础脑电活动异常。AD小鼠的空间识别记忆能力损伤，同时其海马（Hip）和/或前额叶（PFC）的群体神经活动节律变慢；而低剂量的GABAA受体激动和抑制均可以恢复AD小鼠的空间识别记忆能力，同时增强其Hip和/或PFC的群体神经活动的快波活动。GABAA受体调节使得小鼠脑内兴奋/抑制平衡以及空间识别记忆能力均出现不同水平的改变，这两种改变之间存在一定的相关性，然而，相关性的模式在AD小鼠和正常衰老小鼠之间具有较大差异，提示AD与正常衰老之间具有不同的模式，AD可能不是衰老加速的一个必然结果。另一方面，本项目也采集GABAA调节对AD小鼠初级视皮层神经元单放的数据，正在后续数据补充分析与整理及论文撰写中。本项目结果为GABAA相关药物在AD上的应用提供了证据支持，同时也为AD的药理干预提供新思路、新途径。通过本项目研究，我们发表标注有该项目支持的学术论文16篇，其中SCI收录9篇；获得授权专利3项；培养硕士研究生9名，已毕业2名；此外通过本项目的实施延伸申请新的国家自然科学基金2项，其中本项目负责人主持1项，课题组成员主持1项。