kindlin-1介导Wnt-10a调控星形胶质细胞活化在神经病理性疼痛中的作用机制

Neuropathic pain (NPP), one of the most common chronic disease in clinic, is associated with the enhanced inflammatory response of spinal cord astrocyte after activation, but its intrinsic mechanism remains to be elucidated. Our study for the first time found that kindlin-1 was involved in the occurrence and development of NPP. Recent results showed colocalization of strong expression of kinlin-1 and activated astrocytes in spinal cord of NPP rats in great quantities, but inhibition on kinlin-1 can effectively alleviate NPP. Furthermore, we also confirmed that kinlin-1 regulated Wnt-10a to participate into NPP, so we proposed a scientific hypothesis: kindlin-1 expression was up-regulated in spinal dorsal horn astrocytes after peripheral nerve injury, which activated the transcription of Wnt-10a，the results in accumulated on β-catenin, promoted the activation of astrocytes and release inflammatory factors, thus aggravating NPP. This topic proposed to observe the role of kinlin-1 in regulating the activation of astrocytes in the vitro and vivo models with pain-related behaviors, morphology, cell and molecular biology methods, and discuss kinlin-1 activating the transcription of Wnt-10a specific regulatory mechanism to enhance the scientific understanding of the pathology of NPP and provide new intervention targets for clinical treatment of NPP.

神经病理性疼痛（NPP）是常见的临床顽疾，与脊髓星形胶质细胞活化后炎症反应增强相关，但内在机制有待阐明。我们的研究首次发现kindlin-1参与了NPP发生发展过程，近期结果显示，NPP大鼠脊髓内高表达的kindlin-1共定位于活化的星形胶质细胞，而抑制kindlin-1表达可有效缓解NPP。进一步地，我们还证实kindlin-1调控Wnt-10a参与了NPP过程，由此，我们提出科学假说：外周神经损伤后，在脊髓背角星形胶质细胞中，kindlin-1的表达上调，激活Wnt-10a的转录，导致β-catenin积累，从而促进星形胶质细胞活化及炎症因子释放，加重NPP过程。本课题拟在体外、体内模型中，应用疼痛行为学、细胞与分子生物学手段，观察kindlin-1调节星形胶质细胞活化作用，并探讨其调控Wnt-10a转录的具体机制，以增进对NPP发病机制的科学认识，并为NPP的治疗提供新的干预靶点。

神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP）是由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛。其在普通人群中的发病率3.3%-8.2%，占慢性疼痛的21.7%，而在慢性疼痛中，中重度疼痛患者有74.1%为神经病理性疼痛。有资料显示，我国目前约有9000万神经病理性疼痛患者，NP也成为了很多急性疼痛控制不当的不良转归。但是迄今为止，临床上依然缺乏行之有效的治疗药物和手段，究其原因主要是对于NP机制的认识尚不完全清楚，进而难以实施针对性强的干预措施。因此，进一步研究认识NP的发病机制具有重要意义。在负责人2017年发表于J Headache Pain的研究中，首次报导了kindlin-1参与NP发生发展的过程，并在国家自然基金资助下，进一步明确了“kindlin-1是通过激活星形胶质细胞促进炎症因子释放，参与NP的过程”这一科学问题，此成果发表于Mol Pain。同时，负责人也已证实下调kindlin-1可抑制星形胶质细胞激活，抑制炎症因子释放，从而减轻痛觉超敏，而Wnt通路在kindlin-1促进星形胶质细胞激活炎性因子时起到关键作用，此成果发表于Reg Anesth Pain Med。上述成果的顺利发表均为进一步揭示kindlin-1在NP中的作用奠定了良好的基础。kindlin-1作为一种黏着斑蛋白，可以调控整合素的活化，进而实现细胞外基质和细胞内肌动蛋白骨架之间双向联络作用，并可以参与神经炎症反应引起的痛觉敏化。在本基金的资助下，负责人已证实Wnt/β-catenin通路在调控细胞分化增殖中起到关键作用，相应成果发表于ACS Biomater Sci Eng。前期项目中也证实NP大鼠脊髓内kindlin-1和Wnt-10a一致上调，而过表达kindlin-1后Wnt-10a mRNA的表达显著上调，且β-catenin的表达增加，提示Wnt-10a转录水平调控是kindlin-1介导Wnt通路参与星形胶质活化的关键靶点。本项目中科学问题得以明确回答，并发表相应论文进行理论支撑，机制研究锁定了目标靶点且实验证据充分，可为NP的发病提供了新的科学认识，并为靶向kindlin-1的治疗策略奠定理论依据。