氟代甾体皂苷地高辛的合成、构象分析以及活性研究

2,6-dideoxy sugar containing steroidal glycosides are an important class of carbohydrate molecules that show great promise for the treatment of diseases including cancer, obesity and cardiac diseases. However, the development of new drugs of this class of steroidal glycosides is hampered by the lack of high stereoselctive glycosylation method and the instability of glycoside bond. This project aims to utilize the newly developed concept , that is, control of the conformation by stereoseletive fluorination, to increase the stability of glycoside bond, as well as to develop a high stereoselective glycosylation method. This project also aims to synthesize fluorinated steroidal glycoside, Digoxin, for the conformational study and biological testing. This project consists three parts of work: (a) synthesis of 2-fluoro-2,6-didexoy glycosyl donors. (b) development of stereoseletive glycosylation of fluorinated glycosyl donors. (c) synthesis, conformational analysis and biological testing of fluorinated Digoxin.

2,6-二脱氧糖甾体皂苷是一类重要的糖类化合物，在抗癌、肥胖症及心血管等疾病治疗的新药创制中已经显示了重要的应用前景。此类化合物糖苷键的不稳定性和形成该类糖苷键时立体选择差是制约发展该类新药的两大瓶颈。本课题旨在利用立体氟代对构象控制的新策略，增加该类化合物糖苷键的稳定性，同时发展高立体选择性的糖苷化方法，进而在此基础上合成具有重要生理活性的氟代甾体皂苷化合物地高辛(Digoxin)用于构象研究和活性测试。 研究内容包括：2-氟代-2,6-二脱氧糖糖基供体的合成，2-氟代-2,6-二脱氧糖糖基供体的高立体选择糖苷化的研究，以及氟代甾体皂苷地高辛的合成、构象分析以及生物活性测试。

2,6-二脱氧糖甾体皂苷是一类重要的糖类化合物，在抗癌、肥胖症及心血管等疾病治疗的新药创制中已经显示了重要的应用前景。向此类化合物糖环C2位引入氟原子有望增强该类化合物糖苷键的稳定性并解决2-脱氧糖苷键稳定性差的缺点。本课题我们发展了两种互为补充的氟代糖合成策略，即：（1）基于环氧开环的氟代糖合成策略；（2）以Sharpless动力学拆分和有机催化氟化为关键步骤的2-氟代-2,6-二脱氧糖从头合成策略；其中后者是合成2-氟代2,6-二脱氧糖一种的通用策略。在以上工作基础之上，本课题进一步研究了2-氟代去氧洋地黄毒糖糖基供体的糖苷化反应，研究表明，C-2位C-F键可以高立体选择性的介导β-糖苷键的生成。DFT计算显示：这种选择性可能是由C2位C-F键的引入使糖基供体的电性发生了改变引起的：C2位Cδ−–Hδ+ → Cδ+–Fδ−的改变使得带有负电性的亲核试剂从C-F键的反向进攻，从而形成1，2-trans糖苷键。本课题合成了6个糖环C2 位氟代的地高新类似物，生物活性测试表明其中一个化合物对肺癌细胞A549的抑制活性IC50值为0.88微摩尔。在本课题的实施过程种，为了分析提纯氟代地高新在脱保护过程种产生的羧酸副产物，我们还发展了一种安全、操作简便、基于原位产生氟烷基重氮将羧酸转化为酯的方法; 该方法可以用于未保护的糖酸以及其他药物分子的后期修饰。