PGC-1α对神经元凋亡的影响及GSK-3β对其调控作用

我们已证明GSK-3β是神经元凋亡的重要激酶，结合文献报道GSK-3β可能与PGC-1α相互作用，我们提出如下问题：首先，神经元凋亡时PGC-1α起什么作用？其次，它影响神经元凋亡的过程是否受到GSK-3β调控？我们的前期研究首次发现过表达PGC-1α可减少神经元凋亡，提示其可能对神经元凋亡起负调节作用。本项目拟进一步获得PGC-1α介导神经元存活的证据，以及阐明在神经元凋亡过程中GSK-3β对PGC-1α的调控，为确立神经退行性疾病治疗新靶点提供充分依据。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活子1-α (Peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator-1α, PGC-1α) 是线粒体生物合成和呼吸的主要调节因子之一，但它在神经元凋亡时的作用和其上下游调控机制仍然不明确。针对此关键问题，本研究从三个相关方面开展研究：(1) 确定PGC-1α在神经元凋亡发生过程中表达降低并负调控细胞凋亡（发表于J Neurosci Res. 2010. 88. 1918-25）；（2）阐明神经元凋亡过程中介导PGC-1α表达降低的上游调控机制为JNK/c-Jun通路的激活（发表于J Neurosci Res. 2010. 88. 1918-25）；（3）初步探讨了PGC-1α可能的下游调控因子miR-136在细胞凋亡中的作用及机制（发表于FEBS Lett. 2012. 586.3608-12）。本项目较系统地阐明了PGC-1α在神经细胞凋亡中的生物学作用及上下游调控的分子机制，对揭示神经神经元凋亡的本质并寻找、确立药物靶点，从而进一步达到有效防治相关疾病的目的，具有至关重要的意义。