Akt-p38信号通路与先天性心脏病发病机制的研究及以p38为靶点的治疗作用

Akt信号通路和p38 MAPK在心脏发育中具有重要作用。我们发现人类先天性心脏病心脏组织中Akt和p38的活性发生改变；利用转基因技术建立的Akt1敲除小鼠发生先天性心脏病，心脏组织p38活性升高；下调p38活性可部分挽救Akt1敲除小鼠的心脏异常表型。因此提出假说：先天性心脏病的发生与Akt和p38的活性改变有关；Akt活性下调导致p38活性升高，心脏细胞的增殖和凋亡失去平衡，导致心脏发育异常； Akt对p38的影响通过Akt的下游底物暨p38的上游激酶ASK1、MEKK3实现；Akt活性下调导致的心脏发育异常可能可以通过改变p38的活性加以改善。本研究将揭示Akt、p38信号通路对心脏发育的影响，为临床先天性心脏病的发病机制提供新的思路；同时阐明Akt对p38活性影响的作用机制，为临床先天性心脏病的治疗提供新的候选靶点。

本项目建立了人类先天性心脏病标本库，为先天性心脏病的研究提供了临床资源。通过对心脏标本的检测，我们发现人类先天性心脏病的发生与Akt的活性改变有关，多数先心标本中Akt S473磷酸化水平下降。此外，通过基因敲除小鼠模型，首次阐明了Akt S473位点的磷酸化在心脏发育中的重要作用，提出对于心脏生长和功能维持，Akt S473位点与T308位点同样重要这一新的观点。Akt T308和S473任一位点磷酸化水平的降低或缺失可导致另一位点磷酸化水平的增强，以保持Akt的活性，调控心肌细胞的生长。此调控通过PDK1- mTORC2-Akt信号通路发挥作用，当心脏缺乏PDK1时，心脏通过mTORC2使Akt S473磷酸化水平升高进行自我保护，而当此信号受到干扰时，心脏生长发生缺陷，导致心脏病和心衰。敲除Pten可提高Akt S473磷酸化水平，挽救小鼠因Pdk1缺乏导致的心衰致死，且存在剂量依赖性。药物性抑制PTEN亦具有挽救效果。本研究可能为临床先天性心脏病提供新的治疗方向。