TLR2信号调节肿瘤转移的机制

恶性肿瘤是全球范围导致死亡的主要原因，90%以上癌症患者最终死于肿瘤转移。肿瘤免疫逃逸和肿瘤干细胞（CSC）的存在是肿瘤转移和治疗失效的重要原因。我们的研究表明，TLR2表达于几乎所有肿瘤细胞；TLR2/Stat3信号系统活化促进肿瘤细胞免疫抑制和侵袭能力；靶向阻断TLR2，可逆转肿瘤细胞诱导的抑制性免疫微环境，减少肿瘤细胞肺转移和荷瘤动物死亡；与非CSC相比，CSC 表达更高水平TLR2以及VEGF和SDF-1。我们拟进一步研究TLR2调节CSC高表达VEGF和SDF-1的作用和机制，探讨TLR2信号对CSC功能和特性的调节作用和机制以及维持肿瘤细胞TLR2信号持续活化的内源性分子机制。本研究将有助于我们更深入、全面理解肿瘤细胞转移的分子机制以及TLR2对CSC功能和特性的调节作用和机制，为寻找和鉴别可逆转免疫耐受的抗肿瘤药靶、开发新一代有效防治肿瘤转移药物提供重要理论依据。

恶性肿瘤是全球范围导致死亡的主要原因，每年有200多万人死于肿瘤，恶性肿瘤已经成为严重威胁居民健康和社会发展的重大疾病。Toll样受体介导不同性质的炎症反应在肿瘤的发生、发展和转移等多个环节中起重要作用。在肿瘤发生方面，敲除TLR2基因加强致癌物二乙基亚硝胺(DEN)诱发的小鼠肝细胞癌。TLR2缺陷导致损伤的肝脏不能产生相应的免疫应答，免疫网络的缺陷进一步造成细胞老化出现障碍，肝脏的自噬功能减弱，氧化应激以及p62聚集体堆积，因而加剧了肝细胞癌的发生和进展。与之相类似的是，TLR4信号的缺失导致肝脏免疫网络的缺陷、细胞老化障碍、自噬功能减弱。TLR4信号能够调节DNA损伤修复成分Ku70的表达，TLR4信号缺失使以Ku70为核心的DNA损伤修复的机制发生障碍，损伤的DNA无法得以修复，进而加剧DEN诱导小鼠肝细胞癌的发生和进展。.在肿瘤转移的治疗策略方面，我们发现预防性给予TLR4和TLR9受体激动剂复合物（LPS+CpG），可提高抗肿瘤免疫力，激活IFNγ/STAT1信号通路，启动自噬机制，诱导肿瘤细胞死亡，从而抑制肿瘤转移。但是，发生肿瘤转移后再给予该复合物，却不能抑制肿瘤转移，因为该复合物既不能逆转肿瘤细胞诱导的STAT3激活，也不能激活IFNγ/STAT1信号通路和自噬机制。因此，抑制肿瘤转移的治疗时机至关重要。此外，我们发现采用TLR2抗体阻断肿瘤微环境中的Th2反应，联合使用CpG激活TLR9增强Th1型免疫反应，协同调节抗肿瘤免疫，抑制肿瘤的转移。.在肿瘤转移的机制研究方面，我们发现与SMAD3相互作用的两个蛋白TRB3、DEDD与肿瘤转移的相关性。TRB3通过促进E3泛素连接酶Smurf2的降解提高pSmad3在细胞中的稳定性，从而发挥对Smad3介导转录活性的正调节作用。TRB3对Smad3介导的转录调节活性及TGF-β1靶基因表达具有正调控作用。干扰TRB3表达能够显著抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。DEDD可通过与关键自噬分子PIK3C3相互作用激活自噬，促进EMT相关转录因子Snail、Twist的降解，抑制并逆转EMT进程，进而抑制乳腺癌的生长、侵袭和转移。