食欲抑制剂皂苷P57及其同系物的活性和作用机理研究

P57 is the only confirmed appetite suppressant component in African plant Hoodia gordonii, and is being studied as a drug candidate for many years. However, its mechanism of action still remains a mystery. On the other hand, gordonoside F, one of the analogues, has been discovered as a specific potent agonist for the GPR119, and shows potent antidiabetic activity in animal models. In this project, more analogues and bioprobes will be prepared for determining the target protein of P57 as well as the mechanism of gordonoside F on GPR119. Meanwhile, the selected compounds will be synthesized in ten-gram scale for the pharmacology experiments on animals.

P57是唯一被确认的非洲植物Hoodia gordonii中抑制食欲的有效成份，并被作为药物候选物研发了多年，但其作用机理一直未知。而其同系物gordonoside F是G蛋白偶联受体GPR119的特异性强效激动剂，在动物模型上表现出显著的治疗糖尿病效果。本项目将进一步合成扩展这类同系物，在此基础上制备相应的生物探针分子，以求确认P57的靶蛋白和gordonoside F与GPR119的作用机制。同时制备10克级活性化合物，用于动物药理实验。

非洲植物Hoodia gordonii是当地传统的食欲抑制剂，其提取物作为减肥药物曾在欧美市场风靡一时。Hoodia gordonii的有效成分是其中多种结构类似的皂苷，这其中以P57最为著名。前期的研究表明其同系物Gordonoside F是G蛋白偶联受体GPR119的特异性强效激动剂，并能动物模型上体现出治疗糖尿病的效果。让人意外的是，P57对GPR119却没有明显作用，说明其食欲抑制机制与Gordonoside F有所不同。然而P57在Hoodia gordonii中含量很低，并且难于与其他同系物分离，单纯依靠生物提取的方法，很难获得足够量的纯品来进行生物研究。.通过本项目，我们已经成功地使用化学手段制备了克级的P57，基本解决了其大量纯品获得的问题。另一方面我们制备了P57的探针，捕捉到了其可能的结合蛋白，并且在进一步的机理研究方面取得了不错的进展。此外，我们还合成了5个P57的类似物，具体生物活性还在评估当中。