环氧-二十碳三烯酸介导巨噬细胞参与COPD炎症消退的作用及机制研究

Airway inflammation plays central role in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The resoulution of inflammation may play an important role in the progression of COPD . The changes of the immunophenotype of macrophage play an essential role in resolution of inflammation. However, the exact mechanism of lung macrophage in regulating inflammatory resolution remains unclear. Epoxyeicosatrienoic acids are fatty acid mediators. In our previous study,we found that EETs mediate lung epithelial cell apoptosis against COPD. However, whether EETs mediate macrophages involved in COPD inflammatory resolution remain poorly understood..In this study, we will exam the role of epoxyeicosatrienoic acids on macrophages regulating resolution of inflammation in mice by cigarette smoke induced chronic obstructive pulmonary diseases.we will use sEH-/- mice and a selective epoxygenase inhibitor to test the role of EETs in regulating inflammatory resolution. We also exam the changes of phenotype and the functional changes in monocyyle-derived macrophages after cigarette smoke stimulate. Moreover, we may further explore the molecular signaling mechanism involed. Our study will provide a new experimental basis for the pathogenesis of COPD, and provide possible new drugs for clinical treatment of COPD.

气道炎症是慢性阻塞性肺疾病（COPD）发病的核心环节，炎症消退受损可能是气道炎症持续进展的重要原因之一。巨噬细胞由抗炎向抑炎表型转化是促炎症消退的关键环节。然而，其调控机制尚不清楚。环氧-二十碳三烯酸（EETs）是由花生四烯酸经CYP450表氧化酶代谢的脂质因子。我们前期发现EETs可通过减少肺上皮细胞凋亡减轻COPD。但EETs是否调控巨噬细胞促进炎症消退？尚不清楚。.本研究计划利用烟熏诱导COPD小鼠模型，给予CYP450表氧化酶抑制剂，并采用sEH基因敲除小鼠，观察EETs对COPD炎症消退的影响；体外利用烟雾刺激巨噬细胞，观察EETs对巨噬细胞表型的变化及对巨噬细胞吞噬细菌和凋亡细胞功能的影响；并探讨可能的分子机制。通过以上研究论证EETs可通过调控巨噬细胞表型转化进而促进COPD炎症消退。本研究将为进一步揭示COPD发病机制提供新的实验依据，为COPD防治提供新的药物靶点。

炎症消退受损是慢性阻塞性肺疾病（COPD）气道炎症持续进展的重要原因之一。巨噬细胞表型转化是促炎症消退的关键环节。本项目主要从动物及细胞水平探讨了环氧-二十碳三烯酸（EETs）在巨噬细胞抗炎中的作用，并探讨EETs介导炎症消退的机制。.本研究利用烟熏诱导COPD小鼠模型，并采用EETs代谢过程中关键酶sEH基因敲除小鼠，以改变内源性EETs，观察EETs对COPD模型炎症及肺泡巨噬细胞的影响。结果发现：sEH基因敲除组小鼠能够对烟雾诱导COPD损伤模型起到保护作用，表现为减轻肺内炎症细胞中性粒细胞、单核-巨噬细胞的生成、减少炎症因子IL-1β、TNF-α释放，并使M2型巨噬细胞增多。体外利用RAW246.7及J774A.1巨噬细胞，用烟雾刺激巨噬细胞，并外源性给予11,12-EET、14,15-EET及其拮抗剂观察EETs对巨噬细胞表型转化及巨噬细胞吞噬凋亡细胞能力的影响，结果发现EETs可以促进烟雾（CSE）刺激的巨噬细胞由M1特征向M2型特征转化，并可促进巨噬细胞吞噬凋亡细胞能力。并进一步发现EETs可通过Nrf-2抗氧化通路促使巨噬细胞表型转化，并通过PPARγ通路介导巨噬细胞清除炎症的作用。以上研究为COPD发病机制提供新的视角，同时为COPD防治提供新的药物靶点。