Orexin受体信号对心肌细胞的作用及机制研究

Orexin is a neuropeptide secreted from later hypothalamus to regulate energy homeostasis from aspects like appetite, sleep, glucose metabolism, cardiovascular activity and etc. In the classic view, orexin exerts its function via binding receptors on CNS regulating neurons. Recent clinical studies proved that orexin receptors are expressed in the heart tissue and OX2R might be protective for heart from heart failure. The Orexin effects on peripheral organs include lipid and glucose metabolism and glucocorticoid secretion. However, the function in heart is still unknown. Our preliminary experiments showed that in a diabetic cardiomyopathy mouse model, OX2R expression was significantly elevated. In cardiomyocytes treated with high glucose, the OX2R expression was also increased. Therefore, this project will analyze the metabolism and mitochondria function in cardiomyocytes, combined with orexin receptor agonist and antagonist in a high glucose induced metabolic stress model, to test the hypothesis: Orexin signaling will promote glucose catabolic pathway and mitochondria function to protect cardiomyocytes from metabolic stress. This will provide mechanistic basis for orexin receptor based diabetic cardiomyopathy drug discovery.

Orexin是由下丘脑分泌的一种神经肽，从摄食、睡眠、血糖、心血管活动等多方面调节代谢平衡。Orexin的传统作用机制是通过与中枢相关调控神经元上Orexin受体结合发挥中枢调控作用。近来有临床研究表示，Orexin受体在心脏亦有表达，且提示心脏表达的2型Orexin受体对心力衰竭有保护作用。Orexin在外周器官上的作用主要有调节糖脂代谢，促进糖皮质激素分泌等，对于心脏的作用和机制尚不明确。我们的预实验显示，Orexin受体在糖尿病导致的心肌病模型中在心脏的表达显著上升，在高糖刺激的心肌细胞中表达亦上升，因此，本课题将在原代心肌细胞上通过高糖损伤模型，结合受体不同亚型的激动剂与拮抗剂，分析细胞内糖脂代谢与线粒体功能，以验证科学假说：Orexin受体信号通过促进糖代谢，增强线粒体功能，从而在代谢压力状态下对心肌发挥保护作用,为将Orexin受体作为糖尿病心肌病治疗的药物靶点提供研究依据。

Orexin是由下丘脑分泌的一种神经肽，从摄食、睡眠、血糖、心血管活动等多方面调节代谢平衡。Orexin的传统作用机制是通过与中枢相关调控神经元上Orexin受体结合发挥中枢调控作用。近来有临床研究表示，Orexin受体在心脏亦有表达，且提示心脏表达的2型Orexin受体对心力衰竭有保护作用。Orexin在外周器官上的作用主要有调节糖脂代谢，促进糖皮质激素分泌等，对于心脏的作用和机制尚不明确。本项目首先研究了Orexin信号对于心肌细胞的线粒体功能和代谢压力下的保护作用，结果发现Orexin信号并不能直接作用于心肌细胞调控细胞代谢与线粒体功能，也没有对糖尿病心肌病的心功能产生改善作用。我们转而探索新的机制，从心脏的脑心轴传入反馈环路入手，研究了OX2R参与的感觉传入环路以及最终对心交感输出的调节作用，发现OX2R激动剂可以通过抑制心脏的伤害性感觉传入，从而减少心交感传入反馈的输出，从而对急性心梗有一定的保护效果。我们还基于此机制，研究了OX2R参与感觉传入环路对棕色脂肪的产热功能的调节，脂质动员能力以及整体代谢表型的影响，发现OX2R激动剂可以通过抑制棕色脂肪的这一感觉反馈环路下调脂肪的产热能力。