Tim-4异常在系统性红斑狼疮凋亡细胞清除障碍中的作用研究

凋亡细胞清除障碍是系统性红斑狼疮（SLE）的重要发病机制。T细胞免疫球蛋白与黏蛋白域蛋白4（Tim-4）是磷酯酰丝氨酸（PS）特异性受体，介导巨噬细胞对凋亡细胞吞噬，该过程与细胞骨架完整性有关。申请者发现，SLE患者Tim-4表达水平显著高于正常人，与TNF-α、细胞凋亡呈正相关，经软件分析，Tim-4剪接体编码蛋白可能影响PS的识别或结合，且SLE患者与正常人存在多个差异表达的骨架蛋白及通路分子。由此提出新假说：Tim-4剪接体表达或巨噬细胞吞噬凋亡细胞相关的骨架蛋白通路异常可能干扰Tim-4介导巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬，进而参与SLE的发生发展。本研究拟利用临床标本、细胞模型和动物实验，深入探讨Tim-4在SLE发生中的作用，并阐明Tim-4剪接体和相关骨架蛋白信号通路在介导SLE患者Tim-4功能障碍中的分子机制，将为SLE发病机理提供新的理论学说，并为探索新型治疗方案提供新靶点。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种多器官受损的典型自身免疫病。其发病机制复杂，目前尚未阐明，其中凋亡细胞清除障碍是SLE的重要发病机制。磷酯酰丝氨酸（PS）外翻是细胞凋亡的特征性标记，选择性高表达于巨噬细胞的免疫调节分子Tim-4是新近鉴定的PS特异性受体，介导巨噬细胞对凋亡细胞吞噬。在本项目中，申请者利用临床标本、细胞模型和动物实验，深入探讨了Tim-4在SLE发生中的作用及分子机制。通过本研究，证实人及小鼠Tim-4都促进凋亡细胞的吞噬，而且明确了Tim-4介导凋亡细胞吞噬的关键结构域，证实干预Tim-4的表达可加重SLE进程，进一步证实SLE患者外周血细胞凋亡水平显著高于正常人，SLE患者细胞凋亡水平与疾病活动性有关，并且发现Tim-4表达水平与凋亡水平相关、SLE患者sTIM-4的水平显著升高，探讨了人Tim-4启动子区域-1419、-1609位点SNP与SLE发生及临床指标的相关性。另外，通过拓展研究，首次发现Tim-4表达于肺癌细胞，其异位表达可以促进肺癌细胞的生长、增殖及细胞周期进展，该效应与RGD结构域有关，检测了II型糖尿病患者PBMCs Tim-4 mRNA的表达，发现其显著升高，并与临床指标相关，探索了TRAIL基因多态性与II型糖尿病发生的相关性。通过本研究，确定Tim-4是导致SLE患者吞噬凋亡细胞清除障碍的关键因素之一，本研究结果有助于为SLE发病机理提供新的理论学说，并为探索新型治疗方案提供新靶点。另外，通过拓展研究提出Tim-4具有癌基因特性的生物学功能，而且对于肺癌、II型糖尿病的发病机制、诊断、治疗提供了新的线索，具有重要的理论价值及潜在的应用前景。. 在本项目的资助下，培养硕士研究生5名，项目负责人及课题组成员多次参加国际及全国性会议，先后5次就本项目部分研究结果进行大会口头报告，多次进行书面交流，得到相关领域专家的认可与高度评价。现已发表SCI收录论文4篇，另有3篇论文正在发表之中。