雷公藤多甙延缓糖尿病肾病进展的机理研究

Diabetic nephropathy(DN) is the leading cause of end stage renal disease, there is no specially efficient treatment now. The clinical studies confirmed tripterygium glycosides can effectly reduce proteinuria of DN and protect renal funtion, but the mechanism is not clear. Previous studies have found that TGF-β and its signaling proteins, podocyte injury,tubular epithelial cell transdifferentiation play a key role in the pathogenesis of DN. We suppose tripterygium glycosides reduces the proteinuria of DN and improves kidney function by inhibiting the expression of TGF-βand its signaling pathways in renal tissue, protecting podocyte and inhibition or reversion of renal tubular epithelial cell transdifferentiation. Our study using akita-renin transgenic DN mouse model as research subject, observes the effect of different dosage and duration of tripterygium glycosides on expression of TGF-βand its signaling proteins, podocyte injury and renal tubular epithelial cell transdifferentiation,at the same time demonstrating the role of tripterygium glycosides on protecting podocyte injury and inhibiting or reversing renal tubular epithelial cell transdifferentiation in vitro. We try to explore molecular mechanisms of triptergium glycosides to treat DN, in order to find new theraputic and intervention targets for efficiently delaying DN progress to ESRD and provide new understanding about pathogenesis of diabetic nephropathy.

糖尿病肾病是终末期肾病最常见的病因之一，目前尚无特效的治疗手段。临床研究证实，雷公藤多甙可以有效减少糖尿病肾病蛋白尿、保护肾功能，但其作用机理尚不完全清楚。已有的研究发现，TGF-β及其信号蛋白和足细胞损伤、肾小管上皮细胞转分化在糖尿病肾病的发病机制中起重要作用。我们推测雷公藤多甙主要通过抑制TGF-β及其信号通路、保护足细胞、抑制或逆转肾小管上皮细胞转分化来达到降低蛋白尿、改善肾功能的作用。本研究拟以Akita-肾素转基因糖尿病肾病小鼠模型为研究对象，观察不同剂量和疗程的雷公藤多甙对该模型小鼠肾组织TGF-β及其信号蛋白、足细胞损伤及肾小管上皮细胞转分化的影响，同时体外观察雷公藤多甙对足细胞损伤的保护作用和对肾小管上皮细胞转分化的抑制或逆转作用，探讨雷公藤多甙治疗糖尿病肾病的分子机理，寻找有效延缓糖尿病肾病进展的新措施和防治新靶点，以期进一步发现糖尿病肾病的发病机制。

糖尿病肾病是终末期肾病最常见的病因之一，目前除了积极的控制血糖，尚无有效的治疗手段。初步探讨雷公藤多甙对糖尿病Akita小鼠肾病的安全剂量和延缓糖尿病肾病的作用效果。方法： 选择Akita雄性鼠作为研究对象，从鼠龄9周起开始测血糖、血压、24小时尿白蛋白，每次检测间隔4-5周，每8周抽血查肌酐、尿素、血脂和肝功能，在鼠龄24周时通过4个浓度的毒理测试，100ug/kg/d，200ug/kg/d，400ug/kg/d和800ug/kg/d，确定雷公藤多甙的安全剂量在100ug/kg/d。鼠龄24周起开始雷公藤多甙的干预治疗，分成3个组，每组8只鼠，对照组、Akita组和Akita＋雷公藤多甙组，雷公藤多甙给药剂量100ug/kg/d，持续12周。结果：给药前，对照组在24小时尿白蛋白、白蛋白／肌酐、血脂、血糖均明显低于Akita组和Akita＋雷公藤多甙组，对照组在体重、尿素均高于Akita组和Akita＋雷公藤多甙组，差异有统计学意义；经过12周雷公藤多甙的干预治疗，Akita＋雷公藤多甙组的24小时尿白蛋白，白蛋白／肌酐有所下降，和Akita组比较，差异有统计学意义，肾小球系膜区扩张在Akita＋雷公藤多甙组较Akita组明显减小，和Akita组比较差异有统计学意义；Akita＋雷公藤多甙组的转氨酶有增高，但与Akita组比较差异没有统计学意义；血压在各组无明显变化，差异无统计学意义。结论：使用雷公藤多甙干预小鼠糖尿病肾病的治疗剂量非常重要，大剂量有致死作用，雷公藤多甙能减少糖尿病肾病小鼠的蛋白尿和减少系膜区系膜基质的积聚，对肌酐、血糖和血脂没有影响。