Sema3A基因在青少年特发性脊柱侧凸骨吸收-形成偶联失衡中的效应及机制研究

Adolescent idiopathic scoliosis (AIS) is the most common spinal deformity which affected the physical and mental health severely, but its etiology is not clear. Our preliminary clinical studies found the decreased bone quality in AIS was associated with its occurrence and development；our basic research further showed significant alterations in bone quality and coupling imbalance of bone resorption and formation. The latest research demonstrated that Sema3A was the only key gene which could both promote osteoblasts differentiation and inhibit osteoclasts differentiation. Our serological studies implied AIS had lower Sema3A in the peripheral blood. Therefore, we hypothesize that the down-regulation of Sema3A gene expression contributes to the coupling imbalance of bone resorption and formation and decreased bone quality in AIS. We plan：① to evaluate the expression level of Sema3A gene in AIS bone tissues; ② to establish animal model, with Sema3A administration, to study the its effects on the functions of osteoblasts/osteoclasts and bone quality in animal model; ③ in the AIS animal model with Sema3A administration, to study the mechanism of the regulation of Sema3A gene on bone formation and resorption by interfering Runx2 and RANKL. This project, by studying the possible role and downstream molecular signal pathway of Sema3A gene in the coupling imbalance of bone resorption and formation in AIS, is to provide more information for the early intervention and treatment in clinic and new therapeutic target.

青少年特发性脊柱侧凸（AIS）是最常见的脊柱畸形，目前病因不明。我们前期临床研究发现低骨质量参与AIS的发生发展，基础研究证实AIS存在骨吸收-形成偶联失衡。最新研究发现Sema3A是唯一可同时促进成骨细胞分化和抑制破骨细胞分化的关键基因，我们前期研究也发现AIS血清中Sema3A含量降低。因此我们假设通过上调Sema3A以调控成骨细胞骨形成-破骨细胞骨吸收偶联，从而抑制AIS骨质量降低。本项目将：①体外研究AIS骨组织中Sema3A表达的改变；②建立AIS动物模型，通过Sema3A处理以研究其对AIS动物模型骨质量的影响；③在Sema3A给药的侧凸模型中，通过分别干预Runx2和RANKL以研究Sema3A对成骨细胞骨形成和破骨细胞骨吸收的调控机制。本研究将阐明Sema3A基因在AIS骨吸收-形成偶联失衡导致骨质量降低中的作用和下游分子信号通路，为临床早期干预提供新的理论基础和治疗靶点。

背景：青少年特发性脊柱侧凸（AIS）病因不明。我们前期研究发现AIS血清中Sema3A含量降低，而Sema3A双向调节成骨细胞骨形成-破骨细胞骨吸收。同时发现AIS存在成骨细胞骨形成-破骨细胞骨吸收失平衡和骨质量降低。因此我们的研究假设是：通过上调Sema3A以调控成骨细胞骨形成-破骨细胞骨吸收偶联，从而抑制AIS骨质量降低。.内容：本项目主要研究内容将：①通过体外实验，研究AIS骨组织中Sema3A表达的改变；②建立AIS动物模型，通过Sema3A处理以研究Sema3A对AIS动物模型骨质量的影响；③在Sema3A给药的侧凸模型中，通过分别干预Runx2和RANKL以研究Sema3A对成骨细胞骨形成和破骨细胞骨吸收的调控机制。.结果：通过体外实验，发现AIS骨密度显著低于正常对照（P<0.05），血清中Sema3A含量显著低于正常对照（P<0.05），且AIS骨密度与侧凸严重程度显著相关（r=0.43x2，P<0.05）。在动物模型中，发现侧凸组骨密度显著低于正常对照（P<0.05）。在Sema3A给药侧凸组中，成骨细胞干预组（干预Runx2）骨密度显著低于对照组（P<0.05）；此外，破骨细胞干预组（干预RANKL）骨密度显著大于对照组（P<0.05）。.意义：本项目研究发现AIS血清中Sema3A含量降低，低骨质量参与AIS的发生发展，发现AIS存在骨吸收-形成偶联失衡。我们证实通过上调Sema3A，可以调控AIS成骨细胞骨形成-破骨细胞骨吸收偶联，从而抑制AIS骨质量降低。该项目结果为AIS临床早期干预治疗提供论基础和新的治疗靶点。