抗抑郁剂应用对骨密度及骨代谢的影响机制

Antidepressants relieve depression by affecting monoamine neurotransmitters. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) reduce bone mineral density (BMD), influence bone metabolism on patients with depression, this is concordant with data suggesting that serotonin has a key signalling role in bone cells, and increase fracture risk. In our preclinical experiments, we examined the impact of SSRIs on the mechanisms of formation and function of human osteoclast and osteoblast cell lines, but with varying potencies， the rank order appeared to be Sertraline > Fluoxetine > Paroxetine > Fluvoxamine> Citalopram. In order to clarify the effects in a clinical sample and animal experiment, to investigate the effect of Citalopram, Sertraline, Venlafaxine and Reboxetine on the contents of 5-HT, osteoclast, osteoblast,markers of bone turnover and endocrine and immune parameters in serum and BMD with ovariectomized rat models with/or depression, to investigate the effect of Citalopram, Sertraline, Venlafaxine and Reboxetine on BMD in patients with depression over a one year period， to examine markers of bone turnover and endocrine and immune parameters in individuals exposed to Citalopram, Sertraline, Venlafaxine and Reboxetine and to examine risk of fracture in patients with depression. The aim is to cross-sectional and prospective studies the effect mechanisms of antidepressants on reduced BMD, influenced bone metabolism, to provide a theoretical basis for the clinical rational choice of drugs, prevention of iatrogenic fracture.

抗抑郁剂通过影响单胺神经递质来减轻抑郁症状，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)通过调节骨细胞5-HT的信号通路来影响抑郁症患者骨代谢，降低骨密度（BMD)，增加患者骨折的危险性。本项目在我们前期实验中观察到SSRIs阻滞人类成骨细胞和破骨细胞的形成和功能，且强度不同：舍曲林>氟西汀>帕罗西汀>氟伏沙明>西肽普兰。本研究将进一步结合动物和临床实验，观察比较不同受体作用机制的抗抑郁剂西肽普兰、舍曲林、文拉法新、瑞波西汀对去卵巢和/或抑郁障碍大鼠BMD、血清5-HT含量、成骨细胞、破骨细胞、骨转化因子及内分泌免疫因子的影响。通过临床比较分析不同受体作用机制的抗抑郁剂经一年长期使用对抑郁症患者BMD、骨转化因子及内分泌免疫因子的影响并探查患者骨折的危险性，目的在于跨学科前瞻性探索长期使用抗抑郁剂导致骨密度降低及对骨代谢影响的作用机制，为临床合理选择用药、预防医源性骨折提供理论依据。

抗抑郁剂通过影响单胺神经递质能够减轻抑郁症状，但是也有一些副作用，我们前期细胞实验中观察到 SSRIs 阻滞人类成骨细胞和破骨细胞的形成和功能，影响抑郁症患者骨代谢，降低骨密度（ BMD)，增加患者骨折的危险性。本研究将进一步结合动物和临床实验，观察比较不同受体作用机制的抗抑郁剂西肽普兰、舍曲林、文拉法新、瑞波西汀对抑郁障碍大鼠BMD、血清5-HT含量、成骨细胞、破骨细胞、骨转化因子及内分泌免疫因子的影响，同时探测抑郁症对脑功能及心肌细胞的影响。.制作抑郁模型大鼠，采用HE染色法观察骨皮质厚度和骨小梁直径的变化,采用荧光定量PCR和免疫组化方法，分别检测OPG和RANKL mRNA的基因及蛋白的表达量，tunel方法探测细胞凋亡。采用汉密尔顿（HAMD）抑郁量表评定抑郁症患者严重程度，采用ELISA方法测定患者血清5-HT、骨钙素、I型胶原C、肿瘤坏死因子-a、骨保护素、细胞核因子κB受体活化因子配基含量，采用双能X线骨密度仪测定股骨颈部、腰椎L1-L4的骨密度等，采用320CT观察抑郁症患者的脑供血情况。结果提示抗抑郁障碍药物能够引起抑郁模型大鼠骨皮质变薄，骨小梁变稀少，OPG蛋白和mRNA的表达减低，RANKL蛋白和mRNA的表达增高；骨密度降低，尤其在股骨近端，其影响强度为舍曲林＞西酞普兰＞文拉法新＞瑞波西汀。同时也发现抗抑郁剂能够减轻心脏心肌细胞凋亡、保护心肌梗死后的心脏功能。在临床实验研究中，观察到抑郁症患者有脑供血不足现象，长期抗抑郁药物治疗后导致患者骨密度降低及影响骨代谢。研究提示抑郁症患者脑供血不足的现象，抗抑郁剂可以改善心脏功能，但长期使用抗抑郁剂可以导致骨密度降低及影响骨代谢，为临床合理选择用药、预防医源性骨折提供理论依据。