应用人工转录因子表遗传学靶向调控肿瘤干细胞Oct4基因表达对肿瘤干细胞的治疗研究

恶性肿瘤严重危害人类的健康。肿瘤干细胞是肿瘤化疗耐药和复发、转移的根源。只有靶向肿瘤干细胞的治疗才能彻底清除肿瘤。我们研究组前期已经设计了能特异结合肿瘤干细胞中高表达的Oct4基因启动子特异序列并通过甲基化沉默Oct4表达的人工转录因子（6ZF-Dnmt3a）。本项目将以结肠癌细胞HCT116为主要模型分离肿瘤干细胞（必要时适当扩大结肠癌细胞谱进行验证），以逆病毒介导我们设计的人工转录因子6ZF-Dnmt3a对肿瘤干细胞进行治疗研究，将主要研究Oct4在肿瘤组织和肿瘤干细胞中表达情况、6ZF-Dnmt3a作用于肿瘤干细胞后的生物学效应（自我更新能力、侵袭及转移的恶性潜能）和机制、以及6ZF-Dnmt3a作用后肿瘤干细胞的体内成瘤及转移能力的改变。本课题首次以肿瘤干细胞为靶点进行表遗传学修饰治疗，为未来以肿瘤干细胞为靶点的表遗传学修饰治疗奠定理论基础，在肿瘤生物治疗研究领域开辟一片新的天地。

恶性肿瘤严重危害人类的健康。肿瘤干细胞是肿瘤化疗耐药和复发、转移的根源。我们研究组前期已经设计了能特异结合肿瘤干细胞中高表达OCT4基因启动异性序列并通过甲基化沉默Oct4表达的人工转录因子6ZF-Dnmt3a.本项目在此基础上以结肠癌细胞HCT116为模型分离了肿瘤干细胞，并对其生物学行为进行了鉴定。随后的研究发现人工转录6ZF-Dnmt3a能够抑制OCT4基因的表达，而对照载体则无此效应。在此基础上通过细胞生物学分析发现该人工转录因子能够抑制肿瘤细胞的干细胞形为，表明其具有作为抑制肿瘤干细胞治疗策略的进一步研究价值。本研究结果已经发表中文核心期刊6篇，1篇SCI文章正在修稿中，其余结果等待进一步完善后整理发表。