基于中国双生子人群小儿脑性瘫痪病因及发病机制研究

Cerebral palsy in children is a seriously disabling disease which threats to children's health and causes enormous spirit and economic burden to the families and the community. The etiology and pathogenesis of cerebral palsy have been research hotspot of birth defects epidemiology. The present study was designed to research the Chinese twins with cerebral palsy which were collected in whole country. The etiopathogenisis and risk factors of cerebral palsy in children through a twin study were discussed. Meanwhile, we used gene methylation chip analysis technology to screen differential methylated genes that associated with cerebral palsy, and carried out differential methylated genes function research by gene methylation target interference. Then we aggregated analysis cerebral palsy gene-environment interaction by Survey Logistic regression analysis and a log-linear model. The study elucidated the etiology and epidemiology of cerebral palsy, risk factors and genetic susceptibility from the whole group to the molecular level by epidemiological, etiological, epigenetics methods to reveal environmental and genetic comprehensive effects and pathogenesis of cerebral palsy. This study not only provides a theoretical basis for prevention and control of cerebral palsy, but also has a great significance in reducing cerebral palsy morbidity and improving the population quality.

小儿脑性瘫痪是严重威胁儿童健康的致残性疾病，给家庭和社会造成巨大的精神负担和经济负担，其病因及发病机制是出生缺陷流行病学研究的热点。本课题以中国双生子人群为研究对象，全国范围内采集双生子脑瘫患儿病例，采用双生子研究，探讨脑瘫发生的病因及危险因素；利用基因甲基化芯片分析技术，筛查与脑瘫相关的甲基化差异基因，并运用基因甲基化靶向干扰技术，对筛选出的甲基化差异基因进行功能研究；运用Survey Logistic回归分析和对数线性模型综合分析引起脑瘫发生的基因-环境交互作用。本项目综合应用人群流行病学、病因学、表观遗传学等研究方法，从人群整体到分子水平阐明脑瘫的流行病学特点、病因及危险因素和遗传易感性，揭示环境和遗传因素对脑瘫发生的综合作用及其发病机制，为开展我国小儿脑瘫防治工作提供理论依据，对降低脑瘫发病率，提高人口素质具有重要意义。

“基于中国双生子人群小儿脑性瘫痪病因及发病机制研究”项目（2013.1-2016.12）作为国家自然科学基金面上项目“先天性小儿脑性瘫痪病因学研究”（编号：30671803）的后续研究课题，获直接经费75万元。本课题以中国双生子人群为研究对象，全国范围内采集双生子脑瘫患儿病例，采用双生子研究，探讨脑瘫发生的病因及危险因素；利用基因甲基化芯片分析技术，筛查与脑瘫相关的甲基化差异基因，并对筛选出的甲基化差异基因进行功能研究；运用回归分析引起脑瘫发生的基因-环境交互作用。.研究结果显示，单因素条件Logistic回归分析中出生体重过低是小儿脑性瘫痪发病最主要危险因素，其次为胎盘前置、新生儿窒息、新生儿颅内出血、新生儿患缺血缺氧性脑病、胎儿宫内窘迫、早产、分娩地点不在地市级医院、母亲孕期居住地周围500米以内有公路、家庭经济水平贫困、母亲文化程度低。多因素条件Logistic回归分析中分娩地点为非地市级医院是小儿脑性瘫痪发病最主要危险因素，其次为新生儿颅内出血、家庭经济困难、母亲文化程度低、新生儿窒息。在全基因组DNA甲基化研究中，通过RRBS测序和450k全基因组甲基化芯片分析结果显示共同的甲基化差异基因是ZNF43、ZNF324B、XPNPEP3、UPK3A、TRPS1、TAF2、SNX29、RAB3GAP2、PDE4B、NIF3L1、MUM1、LOC493754、LINC00485、LDHA、HDAC9、HCP5、FKBP3、CUTA、CPA6、CNST、CD164、CBR1、CAV1、AURKB、ATG4C、ASH1L共26个。运用基因靶向干扰技术，对G6PD和MECP2两个甲基化差异基因进行功能研究，发现上述两个基因可能在脑性瘫痪的发生中发挥作用。通过建立结构方程模型，判断各危险因素与脑瘫发病的关系。从基因和环境两方面为临床预防脑瘫的发生及针对病因的早期干预治疗提供参考。.本项目综合应用人群流行病学、病因学、表观遗传学等研究方法，从人群整体到分子水平阐明脑瘫的流行病学特点、病因及危险因素和遗传易感性，揭示环境和遗传因素对脑瘫发生的综合作用及其发病机制，为开展我国小儿脑瘫防治工作提供了理论依据，对降低脑瘫发病率，提高人口素质具有重要意义。