基于成体肺脏干细胞的人肺再生研究

Irreversible destruction of bronchi and alveoli can lead to multipleincurable lung diseases. Identifying lung stem/progenitor cells with regenerative capacity and utilizing them to reconstruct functional tissueis one of the biggest hopes to reverse the damage and cure such diseases. Previously we showed a rare population of lung stem cells in murine lung (Zuo et.al., Nature 2015). Here in this proposal, we plan to identify lung stem cells in human. By combining stem cell isolation/expansion, 3D organoid culture and lung stem cell transplantation technique, we will further study the stem cell properties as well as the related molecular processes. Our study will focus on how to boost the transplantation/differentiation efficiency of human lung stem cells. We also focus on the how to build the personalized human-mouse chimeric lung, which can be applied to personalized disease diagnosis and treatment in future.

肺脏疾病的发生发展往往与肺部支气管和肺泡等组织结构的不可逆损伤有密不可分的联系。对于肺脏的不可逆损伤，目前临床上目前并没有真正有效的治疗方法。而基于干细胞的再生医学则可能是逆转肺部损伤、恢复肺组织正常功能最大的希望所在。由此可见，成体肺脏干细胞的鉴定对于肺脏的损伤修复再生有重要的价值。本课题申请人在世界上率先完成了成体小鼠肺脏干细胞的鉴定工作（Zuo et.al.,Nature, 2015）。在本项目中，申请人将尝试对成年人体肺脏干细胞进行分离和扩增，并结合体外三维微器官培养和干细胞肺内移植等方法对肺脏干细胞的功能及相关分子机制进行深入研究。重点关注人肺脏干细胞的身份鉴定及其增殖分化过程中主要的分子调控机理，在此基础之上，重点关注如何提高人肺脏干细胞的移植和分化效率，重点关注如何构建患者个体化的人-鼠嵌合肺用于今后辅助疾病的个体化诊断及治疗。

多种难以治愈的肺部疾病都伴随着支气管和肺泡的不可逆损伤。肺脏干细胞有望为此提供一个有效的再生医学解决方案。在本文中，我们首先开发了一种人肺脏干细胞的微创分离与扩增建系技术。实验证实人肺脏干细胞的移植可以在受体肺脏再生出功能性肺泡组织。因此，肺纤维化及慢阻肺小鼠的肺脏损伤可以通过干细胞移植获得修复，肺脏功能可以得到改善。对人肺脏干细胞移植的短期/长期安全性评价证实此操作是安全可靠的。受此激励，我们进行了2例支气管扩张患者的临床试验并取得了成功。同时，对各来源人肺脏干细胞的研究表明肺脏病理状况及患者年龄可能影响干细胞的分化潜能。我们也证实了基因修饰是强化干细胞功能，拓展其临床应用的有效手段，是干细胞疗法的发展方向。在机制研究层面，我们阐明了肺脏干细胞在特发性肺纤维化、新冠病毒感染等情况下的命运路径及其修复肺脏损伤的原理。