整合素αvβ3-RGD的共轭高分子近红外光声探针的制备及肿瘤成像研究

Photoacoustic imaging now is a new technique with no radiation, no damage properties in biomedical field and is rapidly being used for tumor imaging. Among them, photoacoustic probes with near infrared (NIR) absorption in the targeted tumor imaging is becoming more and more attention. Developing probes with good optical stability, strong NIR absorption, good targeting and biocompatibility are becoming a hot spot. According to the above requirements, our project proposed to develop novel photoacoustic probes based on water soluble conjugated polymer with native strong light absorption, light stability and biocompatibility. Firstly, the water-solubility and biocompatibility of conjugated polymer with strong NIR absorption are enhanced through introducing polyethylene alcohol to their side chains. Secondly, the structure-optical property relationships are investigated via adjusting the molecular composition, size, aggregation, and their functional groups under different environment. Thirdly, the crosslinking and quantity analysis were studied on conjugated polymers modified with RGD peptides which can target integrin α V β 3, the highly expressed molecules on the tumor cell surface. Finally, the performances of the probes are evaluated through investigating the RGD targeting property to tumor cells and the tumor imaging in vivo. We hope this work will be beneficial to developing photoacoustic probes with high performances.

光声成像技术是目前生物医学领域新兴的一种非辐射、无损伤检测技术，被迅速用于肿瘤成像研究。其中，具有近红外吸收的光声探针在肿瘤靶向成像方面日趋受到关注，开发具有光稳定性好、近红外吸收强、靶向性高以及生物相容性好的光声探针正成为研究热点。针对上述要求，本课题提出开发基于水溶性共轭高分子的新型光声探针，即充分利用其本身光吸收强、光稳定性好以及生物毒性小的特点，通过在具有强近红外吸收共轭高分子的侧链引入聚乙二醇链，进一步提高其水溶性和生物相容性；从调控分子的组成、大小和功能基团等，研究高分子在不同环境下分子构型、聚集态和光声信号的变化及相关的构效关系；修饰对肿瘤细胞表面高表达的整合素αvβ3具有靶向作用的RGD肽，研究高分子与其高效偶联及标定方法；通过研究RGD靶向高分子光声探针对肿瘤细胞的靶向性以及针对裸鼠动物模型的肿瘤靶向成像，对高分子光声探针的效能进行评价，为高性能光声探针的发展做出贡献。

光声成像技术以其对比度高、分辨率好、穿透能力强的优点为研究生物组织的形态结构，生理特征，病理特征，代谢功能等提供了重要的手段，特别适合于肿瘤的早期检测和治疗监控。于此,本项目的提出即是从光声成像实际应用的角度出发，设计开发新型高性能水溶性共轭高分子光声探针的有效合成途径，通过大分子与具有特异选择或识别功能的生物分子的定向偶联方法，进行针对于肿瘤靶点整合素αvβ3的靶向修饰，从细胞到动物，实现肿瘤分子靶向的光声成像，为其在生物医学领域的应用做出贡献。前期，我们以疏水性的苝酰亚胺半导体分子为核心结合两亲性分子开发出了水溶性的光声造影剂为之后进行深部肿瘤的光声的成像提供了一个明确的指导原则。随后我们对其进行了结构改进，修饰上了靶向性的cRGD多肽结构实现了能够准确提供血栓轮廓、大小及空间分布等信息，检测血管中栓塞梗阻程度及血栓治疗效果。通过与放射性元素64Cu的结合，苝酰亚胺光声材料实现了由单一光声造影发展为光声成像/正电子发射断层显像相结合的多模态成像，最终达到对淋巴结以及肿瘤成像的效果。与之类似的，我们开发出了单一分子同时实现光声/荧光成像想结合的半导体寡聚物纳米粒子。由于单一光声通道检测的对比度以及抗干扰性较差，因此我们开发了比率型半导体寡聚物纳米光声探针实现对肿瘤标记物次氯酸的检测。我们利用末端带叔胺的bodipy季铵化过程中能够产生吸收峰维系的特性，开发出了检测H2O2的比率型光声探针。Bodipy结构能够有效产生光动力治疗的效果，基于此我们开发出了近红外吸收的bodipy结构在实现对肿瘤酸环境光声成像的同时对肿瘤进行靶向光动力治疗。