海洋疣孢菌属抗结核杆菌活性成分的研究

结核病的卷土重来，多重耐药结核杆菌(MDR-TB)和广泛耐药结核杆菌(XDR-TB)不断出现,加上结核杆菌和艾滋病（HIV）共感染的病例不断增加，给全球结核病的防治带来了严峻的挑战，需要更多抗结核病的新药出现。海洋微生物提供了丰富和骨架新颖的活性天然产物，我们在分类学指导下选择性分离得到一系列的海洋疣孢菌株，并从分类学角度来预测它们具有独特的合成基因簇，能产生抗结核杆菌的活性物质。为了刺激这些疣孢菌产生出具有抗结核杆菌活性的次生代谢产物，我们拟通过改变发酵培养基配方和培养条件，结合发酵液的体外活性检测，以获得能刺激疣孢菌产生抗TB活性物质的培养基配方。对能产生活性物质的疣孢菌株进行放大发酵，采用活性追踪的方法进行分离、纯化活性物质，然后进行结构鉴定和抗TB活性测试；对相同类型的化合物进行构效关系研究及成药性评价，以期获得抗结核杆菌的天然药物先导物。

结核病的卷土重来，多重耐药结核杆菌(MDR-TB)和广泛耐药结核杆菌(XDR-TB)不断出现,加上结核杆菌和艾滋病（HIV）共感染的病例不断增加，给全球结核病的防治带来了严峻的挑战，需要更多抗结核病的新药出现。海洋微生物提供了丰富和骨架新颖的活性天然产物，本项目在分类学指导下选择性分离得到8株海洋疣孢菌，并从分类学角度来预测它们可能具有独特的合成基因簇，在特定条件下能产生抗结核杆菌的活性物质。为了刺激这些疣孢菌产生出具有抗结核杆菌活性的次级代谢产物，通过改变发酵培养基配方和培养条件，结合发酵液的体外活性检测，获得三株疣孢菌能产生抗TB 活性物质。对这三株能产生活性物质的疣孢菌株进行放大发酵，采用活性追踪的方法进行分离和鉴定得到活性化合物21个，其中abyssomicin J为首次发现的具有含硫原子二聚体结构的化合物，具有良好的抗结核活性，MIC值为3.125 µg/mL，它能够作为前药，通过体内代谢执行生物学功能。该类化合物可以克服atrop-abyssomicin C不稳定的缺点，也就是说abyssomicin类化合物的硫醚迈克加成产物是更加稳定和更高反应活性的Michael acceptor，具有更好的生物利用度，为研制新一类抗TB的临床药物奠定了基础（Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 1231-1234.）。