具有肿瘤多靶点作用特征的汉黄芩素衍生物的研究

研究和开发活性高、毒副作用低的药物成为抗肿瘤药物研究的关键问题，汉黄芩素是中药黄芩的有效单体，具有诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤新生血管生成以及诱导肿瘤细胞分化的多重作用，是一个多靶点的肿瘤细胞凋亡诱导剂,对其构效关系的探讨和作用机制机理的研究具有很重要的意义。本课题根据其作用机制及药代动力学性质，设计合成一系列多样性的汉黄芩素衍生物，主要是对结构中的7位、4'位及进行结构改造，期望增加该类化合物的抗肿瘤活性，提高生物利用度，延长作用时间，并得出此类化合物的初步构效关系，寻找到1－2个高活性化合物，进行体内抗肿瘤试验，研究其作用机制，为靶向性抗肿瘤药物的研究提供理论基础。

按照研究计划开展研究工作，现在总共合成1、2、3、4类新化合物175个（原计划为80-90个），所有化合物均经过核磁，质谱，红外等结构确证，对所有化合物进行了HepG2 、A549、 BCG-823细胞毒活性试验，发现绝大部分化合物的药理活性比先导化合物有大幅度的提高，其中较为突出的有化合物I-6，I-11，III-17，I-3等，并对他们进行了一系列的体内外研究。.研究发现，I-3（原编号 GL-V9）对体外培养的人肝癌细胞HepG2有一定的生长抑制作用。I-3通过诱导细胞凋亡和G2/M期细胞周期阻滞来抑制细胞生长。。现在正在进行临床前研究工作，鉴于其良好的活性及成药性，成功申请国家重大医药专项，课题编号2013ZX09103-001-007..在此基础上对汉黄芩素衍生物的作用机制进行了研究，汉黄芩素衍生物在体内外对多种肿瘤显示出良好的抑制活性。其作用机制主要包括：.①通过线粒体途径引起细胞凋亡。②通过死亡受体途径引起细胞凋亡。③对细胞周期产生阻滞作用。汉黄芩素衍生物可以通过不同的通路诱导细胞产生周期阻滞作用，例如，化合物I-6可通过p53-p21通路诱导人结肠癌HCT-116细胞产生G1/S期周期阻滞作用，化合物I-3可以通过下调细胞周期相关蛋白例如cyclin B1，CDK1和CDC25将细胞阻滞在G2/M期等。.根据已合成的汉黄芩素衍生物及其抗肿瘤活性的结果，初步总结了汉黄芩素衍生物的构效关系，为本课题的深入研究提供了有益的参考。汉黄芩素的7位及8位氧原子通过碳链和碱性胺基基团相连，其活性提高，碳链长度以3-4个碳原子为宜；当8位羟基引入碱性胺基时，7位取代以苄基为佳。A环的其他位置取代对活性不利；特别是5位羟基被取代后，活性丧失；B环的3，，4，位吸电子取代基团取代有利于活性提高。 .在课题完成过程中，已申请发明专利5个，获得授权专利2个。已发表SCI论文9篇，已投稿论文2篇，其中1篇正在修改中。已培养硕士研究生4名，2名硕士研究生在读。