有机磷系阻燃剂诱发潜在环境疾病及其机制研究

With the dramatic increase in production and utilization of organophosphorus flame retardants (OPFRs), more and more attention has been paid to their water-environmental pollution and health hazards..For the rising environmental concerns, this project would use rat as a model organism, drinking water as exposure path, chlorinated/chlorine OPFRs as typical pollutants, to analyze the behaviors, dopamine content, dopamine neurons area, Western blotting, and reactive oxygen species, acetylcholinesterase, mitochondrial complex I and functional genomics and metabolomics to verify whether OPFRs could induced Parkinson's disease and reveal the related mechanisms. Through the analysis of metabolism in human serum and urine, the molecular markers of fatty liver and liver cancer were selected. At the same time, rats were tested. Subsequently, the measurements and comparisons of the human and rat specific liver carboxylesterase would be conducted to explore whether OPFRs induce hypertriglyceridemia, fatty liver and lead liver cancer due to the change of the liver lipid metabolism, and reveal the related mechanisms. The conduction of this project would provide basic data and scientific basis for the prevention and treatment of OPFRs pollution and the occurrence and development of various diseases in China.

随着有机磷系阻燃剂（OPFRs）生产和使用的急剧增加，水体环境OPFRs污染与健康危害日益受到关注。针对这一上升的环境问题，课题首先以大鼠为模式生物，以饮用水体为暴露方式，以氯代/氯代基OPFRs为典型污染物，对大鼠进行染毒，通过行为指标、多巴胺能含量、多巴胺能神经元面积、Western blotting、活性氧、乙酰胆碱酯酶、线粒体复合物I、功能基因组学及代谢组学分析验证OPFRs是否能够诱发帕金森病的发生并揭示其诱发机理。进一步通过人体血清及尿液中代谢组学分析，筛选出脂肪肝和肝癌等疾病的分子标志物，同时，以大鼠为模式生物进行动物实验。随后通过人体和大鼠特定的肝脏羧酸酯酶CESs的测定和对比，探讨OPFRs是否导致高甘油三酯血症而引发脂肪肝，是否因改变其肝脏脂质代谢而诱发肝癌发生，并揭示其中的诱发机理。最终为我国OPFRs污染防治以及临床预防和治疗各类疾病发生与发展提供基础数据和科学依据。

近年来，随着溴化阻燃剂的逐步淘汰，有机磷系阻燃剂的生产和应用越来越广泛。其中，三（1,3-二氯-2-丙基）磷酸酯（TDCIPP）已被用作溴化阻燃剂的主要替代品添加到各种产品中，如电子设备、家具、泡沫和儿童玩具等。TDCIPP很容易释放到环境中，已经在室内空气、灰尘、饮用水、沉积物和生物组织中检测到了有机磷阻燃剂TDCIPP。近期研究发现禽类胚胎暴露于TDCIPP会影响异生代谢产物和免疫应答的肝相关基因表达；TDCIPP也能够显著改变斑马鱼肝脏炎症反应相关基因表达。上述研究表明，肝脏是TDCIPP毒性的关键作用器官，但有关TDCIPP诱导哺乳动物肝毒性的研究较少，尤其是性别比较。因此，需要通过TDCIPP毒理实验来获得可靠的风险评估并探索TDCIPP对哺乳动物肝脏毒性的潜在分子机制。.在本研究中，我们对雄性和雌性SD大鼠进行了为期12周的TDCIPP暴露，并分析了与肝功能相关的生化指标和组织病理学。我们还通过RNA-Seq技术检测了TDCIPP诱导的肝脏转录组的变化，并进一步分析TDCIPP诱导的肝毒性分子机制。. 结果显示，随着TDCIPP的浓度增加，引起雄性大鼠体重的降低越发显著，相比较而言，TDCIPP的暴露并没有引起雌性大鼠体重的显著性变化。在TDCIPP暴露后，观察到雌性和雄性大鼠血清中甘油三酯，胆固醇和转氨酶的水平均降低，这表明TDCIPP能够引起大鼠肝代谢功能障碍。组织切片病理学检查结果显示染毒组与对照组比较，细胞出现坏死现象明显，且高剂量组坏死更为严重。转录组学结果表明，TDCIPP暴露改变了雄性大鼠肝脏胆汁酸代谢，氧化还原酶活性，炎症反应和致癌性相关的基因表达。雌性大鼠肝脏中视黄醇代谢，氧化还原酶活性，炎症反应和致癌性相关的基因也发生了改变。研究结果表明，TDCIPP暴露导致了大鼠肝脏的氧化应激，进而引起炎症反应并促进大鼠肝癌的发生机制。该研究的结果还表明，与雌性大鼠相比，TDCIPP表现出了对雄性大鼠更严重的肝脏毒性。.本研究评估了TDCIPP对不同性别大鼠的肝脏毒性，并分析了可能导致TDCIPP暴露后引起肝脏毒性的潜在分子机制。该研究还可为预防OPFRs污染和相关疾病的有效治疗提供基础数据和科学依据。