利用二氧化硫参与的不对称自由基反应构建手性砜类化合物

Chiral sulfones usually display broad pharmaceutical activity, in which the chiral center plays an important role. Therefore, the development of efficient routes to chiral sulfones has brought more and more attention within organic chemists. This project is designed to study the construction of chiral sulfones with using the sulfur dioxide radical insertion strategy. To achieve the success, screening of the chiral catalysts, optimization of the reaction conditions, and substrates design will be conducted. After that, various chiral sulfone skeletons bearing diverse substituents, as well as some bioactive molecules and drugs, will be synthesized with utilizing this strategy. This project aims to solve some challenging scientific problems, such as exploration of the reactivity of sulfonyl radical; highly enantioselective construction of the chiral center; extending the application of the asymmetric radical synthesis; and development of new synthetic methodologies for chiral sulfones. And all these challenges highlight the innovation features of this project. Moreover, the research results of this project will provide more economical and efficient synthetic routes for many highly valuable drugs and pharmaceuticals.

由于含有手性中心的砜类化合物具有广泛的生物活性，并且手性构型在药物化学中的关键作用，因此发展高效、绿色的手性砜类化合物的合成方法是当前有机合成的热点和难点之一。本项目设计利用二氧化硫的自由基插入策略研究手性砜类化合物的不对称中心构建问题，通过手性配体的调控策略、催化体系优化以及合理的底物设计来研究不同结构的手性砜类化合物的不对称选择性，并实现部分含有手性砜类结构的潜在生物活性分子以及药物分子的高效、快速的合成。该项目拟解决磺酰类自由基活性调控、手性砜类化合物不对称中心高选择性构建、自由基不对称催化体系的应用拓展以及发展新型手性砜类化合物的合成方法等科学问题。具有新合成方法开发、不对称自由基催化体系应用拓展、手性中心高效构建等创新特色，本项目的研究成果将为一些高价值药物的合成提供更加经济、高效的合成路线。

. 本项目针对手性磺酰化合物在药物化学以及合成化学中的重要作用，拟研究基于二氧化硫自由基插入的不对称合成方法来构建手性砜类化合物。在项目进展中初步探究了小分子催化体系下二氧化硫参与的磺酰基自由基的不对称自由基加成反应，实现了其立体中间的高对映选择性构建。发展了光促进的有机小分子催化的烷基氟硼酸盐、二氧化硫和α,β-不饱和羰基化合物或1-炔基萘酚的自由基不对称加成反应，实现了手性γ-羰基砜类化合物以及磺酰基取代的轴手性烯烃的高立体选择性构建。同时还发展了小分催化的基于环丙醇类底物与二氧化硫原位生成亚磺酸负离子对α-炔基-β-萘酚的不对称加成反应，高选择性地构建轴手性磺酰类化合物。我们还发现醇类底物与亚磺酸盐在电化学历程下可以产生磺酸酯基自由基，并通过自由基烯烃双官能团化反应来捕捉这一自由基而构建不同结构的磺酸酯类化合物。此外，我们也发展了基于二氧化硫插入历程的磺酰类化合物合成的新方法，包括通过甲基自由基接力策略结合二氧化硫插入反应构建磺酰基取代硫代色酮的方法，以及通过自由基的远程迁移策略结合二氧化硫插入反应实现了非活化烯烃的双官能团化反应。. 项目进展研究结果初步探明了小分子不对称催化体系下磺酰基自由基的活性调控以及在该体系下多种不对称中心的高效构建问题。阐明了不同二氧化硫来源、不同光催化体系对立体中心构建的影响，为后续发展新的基于二氧化硫插入的不对称催化体系提供了理论基础。同时，电化学历程下生成磺酸酯基自由基的研究为二氧化硫的转化开辟了新的方向。此外，通过这些发展的方法可以实现多种结构的磺酰类化合物的快速合成，对所合成的磺酰类化合物的生物活性研究发现部分分子在抗小细胞肺癌上具有一定的生物活性，这也表明这些方法在药物化学中的潜在应用价值。.