亚硝基参与的不对称催化环加成反应构建手性氨基醇的研究

Chiral amino alcohol widely applied in organic synthesis. Asymmetric catalysis is an effective way to obtain chiral amino alcohol, is also the most attractive in the organic synthesis, one of the most active area of research. Current asymmetric synthesis methods, however, tend to go through multi-step asymmetric catalysis to obtain, a longer route, synthetic efficiency is low. With the worsening environment, the development of novel and efficient synthetic methodology has important academic significance and potential market prospect. In this project, study on chiral amino alcohols synthesis methodology from the following four aspects: (1) asymmetric catalytic [2+2] cycloaddition reaction with nitroso compounds in the intermolecular ; (2) asymmetric catalytic [2+2] cycloaddition reaction with nitroso in the intramolecular; (3) asymmetric catalytic [2+2+2+1] cycloaddition reaction with nitroso in the intramolecular; (4) asymmetric catalytic mechanism of cycloaddition with nitroso.

手性氨基醇不仅在药物中大量存在，而且在有机合成中也广泛应用。不对称催化合成是获得手性氨基醇的有效途径，也是有机合成中最具吸引力、最活跃的研究领域之一。然而，目前的不对称合成方法中，往往要经过多步不对称催化才能获得，路线较长，合成效率低。在环境日益恶化的背景下，发展新的高效的合成方法学具有重要的学术意义和潜在的市场前景。本项目中拟从以下四个方面对手性氨基醇的合成方法学进行研究：（1）分子间亚硝基参与的不对称催化[2+2]环加成反应研究；（2）分子内亚硝基参与的不对称催化[2+2]环加成反应研究；（3）亚硝基参与的不对称催化[2+2+2+1]环加成反应研究。（4）亚硝基参与的不对称催化环加成反应机理研究。

手性醇是具有手性特征的重要化合物，其原因有以下两方面：第一，多数手性醇具有良好的生理活性，广泛应用在医药领域；第二，是不对称合成中重要的合成子和中间体。本项目围绕手性醇的合成与天然药物的衍生物合成展开研究。第一部分，主要研究手性配体催化氧化胺型α，β-不饱和酮的炔基化反应。首先，以氯霉胺作为起始物，经氨甲基化反应，硝基还原，重氮化反应，羟基保护四步得到氨基醇类催化剂。其结构经1H NMR、13C NMR、质谱鉴定。第二部分，以该类手性氨基醇作为配体，Zn(Et)2为路易斯酸，催化苯乙炔对氧化胺型α，β-不饱和酮的不对称加成反应。经过条件优化，得到炔基醇类吡啶-N-氧化物，收率可达98%，但ee值较低。第三部分，以芦荟大黄素为原料，设计合成8个芦荟大黄素衍生物，化合物结构经1H NMR、13C NMR、MS鉴定。对芦荟大黄素及其衍生物进行药理活性筛选。第四部分，以含有手性醇的天然产物---薯蓣皂苷元为原料，设计并合成了10个新的薯蓣皂苷元衍生物，其结构经过1H NMR、13C NMR、IR和HRMS表征。采用MTT法考察了衍生物对A549（人肺癌细胞）、A431（人肺癌细胞）、H1975（人肺癌细胞）、HCT-116（人结肠癌细胞）、Aspc-1（人胰腺癌细胞）和Ramos（人B淋巴瘤细胞）6种癌细胞的抗肿瘤活性，以及对HBE（人支气管上皮细胞）和LO-2（正常肝细胞）两种正常细胞的细胞毒性，实验结果显示，大部分衍生物均具有较强的抗肿瘤活性以及较低的细胞毒性。