致病同义突变数据库与分析平台构建

Synonymous mutations are overlooked in causative mutation analysis, since they did not change the encoded amino acids. Recent studies found some synonymous mutations are related to human diseases. With the rapid progress of DNA sequencing technology and its wide application in functional genomics, we have found important regulatory roles of synonymous codon choices. In this proposal, we will collect disease related mutations from genome wide association studies, clinical related synonymous mutations deposited in Clinical variation Databases (ClinVar), and other functional synonymous mutations in publications. We will integrate these data with genomic data and its annotation to construct a database of disease related synonymous mutations. We will also analyze some important features that affects regulatory role of synonymous mutations, such as translation efficiency, RNA splicing, RNA structure. Based on these calculations, we will develop a machine-learning algorithm in prediction of disease related synonymous mutations. Finally, we will develop a web server for online prediction. This project will provide an important data source for causative synonymous mutation analysis, and will facilitate the analysis of personal genome and cancer genome.

由于不改变所编码的氨基酸，同义突变在以往致病基因突变的研究中往往被忽视,最近研究发现一些同义突变与人类疾病之间存在一定的相关性。高通量生物组学技术的广泛应用，使得我们可以系统全面的认识同义密码子位点存在的基因调控信息。本项目将收集基因组关联分析（GWAS）得到的疾病相关突变、ClinVar数据库中的临床相关突变以及其他文献中报道的疾病相关突变等已经发现的与疾病相关的同义突变数据,并按癌症、营养和代谢疾病、神经系统疾病等15个大类构建致病同义突变数据库。通过分析同义突变对密码子使用偏性、翻译效率、mRNA二级结构以及剪接等过程的影响，预测其可能的致病机制,进一步构建用于机器学习的模式识别特征及其计算方法和分析平台。本研究可对进一步认识疾病相关同义突变的生物学作用以及疾病的致病机制提供重要的参考，并为致病同义突变基因的识别与发现提供方法与工具。

人类很多疾病的发生通常是由于基因突变引起的。基因突变主要有同义突变和非同义突变两种形式。一直以来，非同义突变都被认为是致病的缘由，而同义突变不改变基所编码的氨基酸，通常被认为是“沉默的突变”，不会对基因的功能造成任何影响。然而近年来，越来越多研究表明一些同义突变也会影响基因的表达调控，进而导致疾病的发生。因此，同义突变的研究和非同义突变的研究同样重要。在本项目“致病同义突变数据库与分析平台构建”中，我们提出的研究计划要点包括：1）研究同义突变对密码使用偏性、翻译效率、mRNA二级结构以及剪接等过程的影响，预测其可能的致病机制；2）确定同义突变的主要致病机制及其可量化的生物学特征，从而利用生物信息学手段实现同义突变致病性的计算分析；3）建设较为完整的同义突变数据库与同义突变致病性预测分析平台，为分析同义突变的致病机制提供完整的方案和工具方法。.通过四年的项目实施，本项目的主要研究进展及成果包括以下三方面：1）本研究结果表明疾病相关的同义突变主要是通过影响基因表达调控来引起疾病的发生。同义突变对密码子使用偏性、翻译效率、mRNA 局部二级结构稳定性以及mRNA 前体剪接的量化结果可以作为同义突变影响基因表达的调控特征，用于后面的研究分析。2）构建了同义突变致病性预测的特征集，建立了同义突变致病性预测模型，并初步取得较好的预测效果。3）建立了人类同义突变注释数据库及在线分析平台(Functional Annotation of human Synonymous varianTs, FAST)，可供其他研究者检索查询及在线分析。.基于本项目的研究结果已经发表了标注本项目资助的论文共有5篇，包括SCI论文4篇和中文核心期刊1篇，申请了软件著作权2项。