CDX1/CDX2稳态失调在胃上皮肠化生表型转化中的作用及机制研究

Intestinal metaplasia (IM) of the gastric epithelial cells are replaced by intestinal-type epithelial cells, similar to the small intestine or colonic epithelial cells in the gastric mucosa. CDX1/CDX2 play an essential role for maintenance of the intestinal phenotype. Most scholars believe that the colonic type IM is highly related to intestinal-type gastric carcinoma, however the mechanism on how CDX1/CDX2 transdifferentiate small intestinal type IM into colonic type IM is not very clear. Our preliminary data showed that the ratio expression of CDX1/CDX2 in colonic type IM is significantly higher than in small intestinal type IM, indicating that CDX1/CDX2 maybe involve in the phenotype transdifferentiation of IM. More importantly, Wnt signaling is activated in IM tissue and it would regulate the ratio expression of CDX1/CDX2. From the above,we propose that the imbalance of ratio expression of CDX1/CDX2 result in the phenotype transdifferentiation of IM, and Wnt signaling maybe as the driver. In this project, we will utilize clinical specimens, IM cell model and IM rat model to explore the molecular mechanism of CDX1/CDX2 and Wnt signaling in the phenotype transdifferentiation of IM. This study may provide us new therapeutic target for the management of intestinal-type gastric carcinoma.

胃上皮肠化生可分为小肠型化生和结肠型化生，只有结肠型化生具有高潜在的癌变危险性。虽然CDX1/CDX2在肠化生发生中起重要作用，但二者在其化生表型转化中作用却知之甚少。我们的预实验发现在不同肠化生表型中CDX1/CDX2的表达比率显著不同，提示二者不同表达比率所形成的共同作用力可能影响着不同肠化生表型。鉴于Wnt信号在肠化生组织中处于激活状态，且可能会打破CDX1/CDX2特定的表达比率“稳态”，为此，我们提出如下假说： Wnt信号导致小肠型化生内特定的CDX1/CDX2表达“稳态”失调， 驱使小肠型化生向结肠型化生转化。为了验证这一假说，我们将通过胃上皮化生标本、胃上皮细胞肠化生模型和大鼠肠化生模型，从分子、细胞、组织以及动物水平等多方面验证以上假说。本研究将从CDX1/CDX2表达比率失调这个新视点去揭示胃上皮肠化生的转化机制，为肠型胃癌的防治提供新的思路。

肠化生是胃黏膜上皮细胞及周围腺体转化为肠上皮细胞及周围腺体的现象。慢性萎缩性胃炎中肠化生比率较高，被认为是一种癌前疾病，长期病变有进展为胃癌的可能。研究表明，肠化生可能是沿着Ⅰ-Ⅲ型的方向（小肠型化生到结肠型化生方向）进展。CDX1、CDX2在肠道上皮细胞分化、增殖及表型维持中起重要作用。前期研究发现二者也均在胃黏膜上皮细胞肠化生中起作用，但二者在肠化生Ⅰ-Ⅲ型方向进展过程中的作用还不清楚。为此，本研究以临床胃上皮化生标本、胆汁酸诱导胃上皮细胞肠化生模型、MNNG诱导的大鼠肠化生模型及临床胃癌标本作为研究对象，利用免疫组化、病理特殊染色、实时定量荧光PCR等分子生物学技术，定性、定量分析了CDX1、CDX2在肠化生进展过程中的表达规律和作用机制。研究发现：①不完全型肠化生与肠型胃癌的发生关系较完全型肠化生更密切；Ⅱ型肠化生与肠型胃癌的发生关系较Ⅲ型肠化生更密切。②CDX2在完全型肠化生（Ⅰ型GIM）临床标本中的表达较高，而CDX1在不完全型肠化生（Ⅱ型GIM、Ⅲ型GIM）临床标本中的表达较高。分析胆汁酸诱导胃上皮细胞肠化生模型标本（可认为是Ⅰ型GIM的早期），研究发现CDX2的表达较高，而CDX1基本不表达。因此可认为CDX1、CDX2表达变化与不同肠化生亚型相关。③Wnt7a在完全型肠化生（Ⅰ型GIM）临床标本中的表达较低（CDX2此临床标本中的表达较高）；Wnt7a在不完全型肠化生（Ⅱ型GIM、Ⅲ型GIM）临床标本中的表达较高（CDX1在此临床标本中的表达较高）。Wnt7a表达与CDX1/CDX2表达变化及不同肠化生亚型相关。④拓展性的研究发现CDX1和CDX2共同高表达患者生存率较高，而共同低表达患者生存率较低，CDX1、CDX2二者可能都是胃癌的肿瘤抑制基因。总体而言，本项研究提示CDX1、CDX2及Wnt与肠化生的进展相关，是肠化生进展到不同亚型过程中的重要参与因子，也是肠型胃癌的重要抑制因子，这些发现为防治肠化生及肠型胃癌提供了部分理论支持。