CARP在心脏缺血损伤中的作用及其机制研究

心锚重复蛋白(CARP)是心肌细胞中组成肌节的重要结构蛋白，同时作为核转录调节因子，在心脏发育、维持心肌结构和功能完整性等生理过程中发挥重要作用。我们前期成功培育CARP转基因小鼠，在肥厚型心肌病模型中发现，CARP通过MEK/ERK1/2和TGF/Smad信号通路能减轻心肌肥厚和纤维化。为深入研究CARP在心脏缺血病理过程中的作用和调控机制，我们利用CARP转基因小鼠和CARP基因敲除小鼠建立急性心肌梗死模型，从在体水平研究CARP在心脏缺血损伤中的作用，结合体外建立Ad-CARP过表达和CARPsiRNA心肌细胞模型，在低氧无血清条件培养下，从细胞凋亡、促血管新生和抗氧化三个方面来阐明CARP在心肌缺血中的分子机制以及可能参与调控的信号通路。通过研究心肌缺血损伤的相关分子机制，对阐明冠心病病理机制、进行基因诊断、寻找新药靶并最终利用分子干预手段根治冠心病，都具有重要的理论和现实意义。

心肌锚连重复蛋白(cardiac ankyrin repeat protein, CARP)是心肌细胞中组成肌节的重要结构蛋白，同时作为核转录调节因子，在心脏发育、维持心肌结构和功能完整性等生理过程中发挥重要作用，但在心肌缺血损伤和心脏重构中作用尚不明确。本项目研究CARP在急性心肌缺血中的作用，观察到CARP转基因小鼠不能耐受急性心肌梗死和缺氧再灌注损伤，提示CARP导致心脏储备能力下降。通过对CARP转基因小鼠心脏发育的研究，提示CARP促进心脏重构、心腔扩大和心功能下降。在离体心肌细胞的凋亡中，CARP可能通过与GATA4转录子结合后，再直接结合到抗凋亡Bcl-2基因的启动子序列，从而上调Bcl-2基因的表达，在抗心肌细胞凋亡中发挥调控作用。本研究首次报道CARP在心脏应激刺激后心脏重构过程中发挥重要的作用。