基于亚砜识别功能团的新型硫化氢荧光探针

To construct novel H2S probes for practical applications in bioimaging, new boron dipyrromethenes (BODIPY) are designed as the versatile platforms. The design strategy relies on reducible property of sulfoxide function, fully employing the reductant feature of H2S. In search of approaches for obtaining an optimal probe for H2S, we explore the possibility of tuning the reactivity of sulfoxide moieties by introducing electron-withdrawing units for appending to BODIPY core and steric substituents for blocking the accesse to competing biothiols, and high selective probes with near-infrared absorption and emission are thus created. Then self-assembling nanoparticles of amphiphilic polymers are employed to encapsulate these new small molecule-based probes into the hydrophobic interior, in this way we establish micellar nanoprobes for fast and selective response to H2S with features of aqueous solubility, excellent photostability and biocompatibility. Importantly, we present a novel approach employing core-shell structured nanoparticles to prevent competing biothiols from accessibility to these sulfoxide sites for engineering new generation of chemoselective probes. We believe that such strategy should indeed be a breakthrough in the construction of sensor systems.

为了获得新型的实用硫化氢探针，本项目从源头创新，拟利用硫化氢强的还原能力，构建几个基于亚砜为识别功能团的荧光探针：选用BODIPY染料作为发色团。利用分子工程，对含亚砜功能团的BODIPY分子结构进行合理设计，通过引入不同的电子受体单元、改变亚砜功能团的立体位阻作用等，调控亚砜的反应活性，获得与硫化氢可特异反应的BODIPY探针，以获得吸收、发光光谱对硫化氢呈现显著红移的功能分子为最终目标。发展几个两亲聚合物，通过超分子组装手段，与设计合成的小分子组装，制备基于胶束的纳米颗粒，解决有机小分子水溶性差、易光漂白的特点，显著提高与硫化氢的反应活性及响应速度，获得性能优异、实用性的探针体系；发展一种通过核壳结构的纳米颗粒阻止竞争物种与荧光探针接触的设计思路制备新一代硫化氢荧光探针。

1.基于亚砜的近红外荧光探针与硫化氢作用后，具有荧光比值变化、发光在750纳米增强等特性。同时，亚砜基团和含巯基的化合物均能发生还原反应，因此化学选择性不好。为了提高化学选择性，将含亚砜的BODIPY引入到硅纳米纳米笼中，实现了高选择性的识别功能并成功用于细胞、活体成像研究中。该设计思想具有普适性，促进了高选择性分子探针的开发。2.近红外光控智能药物释放纳米体系可以通过光实现药物的按需给药，进而获得优良的治疗效果。通常光控体系采用热敏材料如有机相变材料包裹光热转换试剂。但常用光热转换试剂是一类“always on”型光热材料，不能实现肿瘤的特异性识别，故很难实现疾病的精准治疗。我们提出了“硫化氢可激活光热试剂+化疗药物”和“硫化氢可激活前药+光热试剂”的解决策略。在天然脂肪酸中引入硫化氢可激活探针和化学药物或采用天然脂肪酸酸包裹肿硫化氢激活前药和光热试剂的方法构建了新型纳米探针。纳米材料只能在硫化氢激活和近红外光控释放的协同作用下，实现肿瘤的有效治疗，同时保证用药安全性并降低药物毒副作用。3. 光疗正在成为肿瘤治疗的重要新型手段。然而传统光敏剂缺乏肿瘤靶向性，对正常组织具有光毒性，使其在临床应用中受到极大限制。针对该难题，发展了硫化氢激活和近红外光控的按需光疗探针。该类试剂在富含硫化氢的肿瘤部位原位激活，因而只在肿瘤部位近红外区荧光，近红外荧光可以准确给出激活光疗药物分子的时间和地点，因而具有按需给药特性，成功实现了选择性杀死肿瘤细胞，在活体水平实现了富含硫化氢肿瘤的精准诊断和靶向性光治疗。4.近红外二区发光具有组织穿透能力深并且高的分辨率等特点。为了充分利用近红外二区荧光在深部组织具有高分辨率的特点，我们设计合成几个个近红外二区荧光纳米探针，可用于肿瘤的精准成像。利用该探针，我们成功实现了肿瘤细胞与正常细胞的成像甄别研究、富含肿瘤的准确定位。此设计策略将促进基于肿瘤标志物实现肿瘤诊断分子探针的快速发展。