低级别胶质瘤中sIL1RAP的核定位机制及其生物学功能的研究

Glioma is the most common intracranial malignant tumor. Low grade gliomas (LGG) occupy almost 80% in all of the gliomas. The prognosis of LGG in children is much better than in adult, however, the molecular mechanism is still unclear. In our investigation, it was firstly found that the level of soluble IL1RAP (sIL1RAP) was significantly higher in the LGG from children than that from adult. We also revealed that sIL1RAP could induce the apoptosis and inhibit the migration of U251. At the same time, sIL1RAP was mainly located at the nucleus but not secreted. Here, we will try to investigate the correlation between the level of sIL1RAP and the prognosis of LGG. At the same time, we will reveal how sIL1RAP can locate at the nucleus and the biological function of sIL1RAP. Hopefully, our project would improve the diagnosis and therapy on the low grade glioma.

胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤。其中低级别胶质瘤占胶质瘤总数近80%。目前临床发现低级别胶质瘤的预后，儿童远远好于成人，但机制不明。我们利用基因芯片对比分析了低级别胶质瘤中最常见的弥漫性星形细胞瘤儿童与成人的差异，发现可溶形式的白介素1受体辅助蛋白（sIL1RAP）在儿童肿瘤组织中显著高表达。进一步的实验结果表明sIL1RAP的高表达能够促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞迁移。我们还发现，以往普遍认为主要分泌到细胞外的sIL1RAP能够定位于细胞核，其与肿瘤发生发展相关的分子机制国内外均未有报道。本项目将在已有的工作基础上，深入探讨sIL1RAP与低级别胶质瘤预后的关联性，并通过解析其核定位机制及对靶基因调控方式来阐明其与低级别胶质瘤发生发展之间的关系，以期为临床低级别胶质瘤的诊疗提供新的理论依据和潜在的药物靶点。

背景：1、胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤。其中低级别胶质瘤占胶质瘤总数近80%。目前临床发现低级别胶质瘤的预后，儿童远远好于成人，但机制不明。2、本课题组前期的研究结果表明可溶形式的白介素1受体辅助蛋白（sIL1RAP）在儿童中显著高表达。进一步的实验结果表明sIL1RAP的高表达能够促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞迁移。因此我们推测在低级别胶质瘤中sIL1RAP高表达有改善患者预后的作用。.目的：深入探讨sIL1RAP与低级别胶质瘤预后的关联性，并通过解析其对靶基因调控方式来阐明其与低级别胶质瘤发生发展之间的关系，以期为临床低级别胶质瘤的诊疗提供新的理论依据和潜在的药物靶点。.内容：1. 过表达sIL1RAP对U251细胞凋亡的影响。2.构建sIL1RAP稳定表达细胞株并使用基因芯片检测差异基因。3.sIL1RAP的胞内表达与定位。4. sIL1RAP参与调节IL-1β活性的机制研究。.结论：过量表达的sIL1RAP可促进细胞的死亡, 在这一过程中，调控因子Myc可能是引起细胞凋亡，以及抑制增殖的重要因子。过量表达的sIL1RAP可抑制细胞内p38，JNK的磷酸化。最终确定AP-1是细胞内IL-1RAP的潜在作用蛋白。