CCR4控制调节性T细胞的空间分布及其对自身免疫性疾病的作用

Regulatory T cells play an essential role in preventing autoimmune diseases, which is dependent on their spatial positioning in lymphoid tissues. Our published study indicated that regulatory T cells suppress auto-reactive T cell activation by clustering tightly around dendritic cells. However, the underlying mechanisms involved in forming such a distribution pattern remain largely unexplored. Interestingly, our new data show that CCR4-high regulatory T cells migrated to and clustered around dendritic cells, which expressed CCL22. This result reveals the correlation between CCR4 and regulatory T cell distribution in lymphoid tissues. Therefore, we will address the following questions: 1. The impact of CCR4 on regulatory T cell suppressive function in vivo; 2. The role of CCR4 on regulatory T cells in the autoimmune disease model. 3. The molecular mechanisms of CCR4 expression in regulatory T cells. Hopefully, this study will provide new targets and strategies for the treatment of autoimmune diseases.

调节性T细胞 (Treg细胞) 对于抑制自身免疫性疾病的发生起着关键作用，而其功能的发挥与它们在淋巴组织里的空间分布有密切的关系。我们已发表的工作显示，Treg细胞主要通过和树突状细胞相互作用、并在其周围形成“细胞集落”的形式来抑制自身反应性T细胞的激活。但是，有哪些机制调控该空间分布的形成，目前知之甚少。有趣的是，我们的最新数据表明，树突状细胞通过分泌CCL22招募高表达CCR4的Treg细胞聚集在其周围形成细胞集落。这一结果揭示了CCR4与淋巴组织中Treg细胞空间分布的关联性。因此，我们将研究如下科学问题：1. CCR4对Treg细胞发挥抑制性功能的作用；2. 高表达CCR4的Treg细胞在自身免疫性疾病模型中的作用；3. 调控Treg细胞表达CCR4的分子机制。阐明这些问题将为我们从调控Treg细胞空间分布的角度治疗自身免疫性疾病提供新的靶点和策略。

调节性T细胞 (Treg细胞) 对于维持免疫稳态和抑制自身免疫性疾病的发生至关重要。我们之前的工作显示，淋巴器官里一部分 Treg 细胞能够聚集在活化的DC细胞周围形成致密的“细胞集落”样的空间结构，这种空间分布特征能够高效抑制自身反应性T细胞的激活。在本项目中，我们重点解析了介导Treg细胞形成“细胞集落”的调控机制。我们发现：1. 位于集落中的Treg细胞高表达趋化因子受体CCR4，而被激活的DC细胞正好分泌大量的针对CCR4的趋化因子CCL22; 2. 缺失了CCR4的Treg细胞不论是形成细胞集落的能力，还是其在体内对于抗原特异性T细胞和自身反应性T细胞活化的抑制作用都显著降低；3. Treg细胞特异性CCR4缺失小鼠里诱导的EAE自身免疫性疾病更加严重；4. TCR与IL-2信号通路共同诱导Treg细胞高表达CCR4。综上，本项目所揭示的由CCR4介导的Treg细胞集落形成机制对于探索自身免疫性疾病的治疗新策略具有重要的意义。