具有粘液层渗透及P-gp抑制双重作用新型口服高效纳米混合胶束的构建和评价

Oral absorption of anticancer drugs has been the major challenge in the pharmaceutical field. The natural barrier of gastrointestinal mucus layer and multi-resistant P-glyprotein (P-gp) are the two major restrictive factors. However，the ordinary nanoparticles could only overcome the single barrier due to the limited properties. Therefore, it is very important to explore the new-type nanoparticles with dual functions of mucus layer permeability and P-gp inhibition. TPGS (D-alpha-tocopherol acid polyethylene glycol 1000 succinate) has been described as the strongest P-gp inhibitor. However, its application is limited because of the poor intestinal mucus permeability and unsatisfactory thermodynamic stability. A series of nanomaterials with P-gp suppression and mucus permeability will be synthesized by sulfhydrylation at the terminal part of TPGS. Based on the physico-chemical property, safety, and the interaction with mucus layer and efflux transporter, the nanomaterials are evaluated and optimized. In addition, the optimal nanomaterials are reasonably collocated with the grafted amphiphilic polymer chitosan-vitamin E succinate (CS-VES) to form mixed polymeric micelles, aiming to improve the stability. Furthermore, paclitaxel-loaded mixed nanomicelles will be prepared to enhance the oral absorption. We plan to qualitatively and quantitatively evaluate the absorption by modern techniques, and to analyze the critical biopharmaceutical mechanisms from the cellular level, organ level and animal level.

抗肿瘤药物的口服吸收一直是药剂学面临的重大挑战。其中，胃肠道粘液层天然屏障和具有多药耐药特征的P-糖蛋白（P-gp）是限制药物吸收的两个关键因素。然而普通纳米制剂只能克服上述单一屏障，作用有限，因此研究新型具有粘液层渗透及P-gp抑制双重作用的给药系统就显得尤为重要。TPGS是目前报道的P-gp抑制作用最强的高分子材料，但TPGS粘膜渗透性不佳，热力学稳定性差。本课题通过对TPGS末端进行巯基化，合成系列具有P-gp抑制和粘膜渗透双重功能的纳米材料，对其安全性、与粘液层及外排转运体的相互作用进行评价和优选，并将优选材料与接枝型两亲性聚合物壳聚糖-维生素E琥珀酸酯（CS-VES）通过合理搭配构建混合胶束来提高其稳定性。在此基础上，制备载紫杉醇的纳米混合胶束提高其口服吸收，通过现代化手段，对混合胶束口服吸收进行定性、定量评价，从细胞水平、组织水平和动物水平解析提高药物吸收的关键生物药剂学机制。

全球生态环境的日益恶化，人们生活和工作压力的增加，癌症已成为严重威胁人类健康乃至生命的重大疾病，发病率和死亡率逐年增加。.口服化疗能有效减缓毒副反应，延长病人生存期，改善生活质量，实现临床治疗方案的根本性变革。然而大部分一线化疗药物药代动力学性质较差，很难进行口服传递，如紫杉醇的口服生物利用度仅为1%。因此，如何提高药物水溶性和生物利用度从而实现化疗药物的口服给药，是目前一个亟待解决的关键性科学问题。在影响药物口服吸收的众多因素中，胃肠道粘液层天然屏障和P-gp转运体是造成化疗药物口服生物利用度较低的两个重要原因。.针对这两个生理屏障，我们通过将TPGS进行末端巯基化（TPGS-SH），设计并合成了具有P-gp抑制和粘膜渗透性双重功能的纳米材料TPGS-SA-MEA, 结合CS-VES共聚物制备了新型纳米混合胶束，用于包载紫杉醇。实验结果表明TPGS-SH的P-gp抑制效果与维拉帕米相当。纳米混合胶束使紫杉醇的肠吸收速率常数（Ka）和表观渗透系数（Papp），分别提高了268.2%和221.7%，并使大鼠口服吸收AUC(0-t)提高3.58倍。以上研究结果表明，构建同时具有粘液层渗透及P-gp抑制双重作用口服高效纳米混合胶束的策略是可行，可有效提高化疗药物的口服吸收。该研究内容也为解决口服化疗这一世界性难题提供了新方法。.同时，我们拓宽了TPGS-SA-MEA功能材料的应用范围，将其与稀土上转换材料相结合。稀土上转换纳米材料是一种将低能量近红外光转换为高能量紫外、可见、近红外光的发光材料，具有反Stokes特性。这一特点使其在生物医学领域拥有了无可比拟的优势，如无光漂白，背景干扰小，组织穿透深，化学稳定性好及低毒性等。以TPGS-SA-MEA聚合物为稀土粒子功能修饰材料，并将光敏剂酞菁锌（ZnPC）载入其中构建同时具有诊断与治疗作用的新型口服上转换纳米制剂ZnPC-UCNPs@TPGS-SH。实验结果表明，由于具有良好的肠粘膜渗透性，ZnPC-UCNPs@TPGS-SH粒子可作为良好的示踪剂来进行体内示踪和成像。并且在980 nm激光照射下所产生的单线态氧可有效杀灭肿瘤细胞。该研究内容同时也表明所制备的TPGS-SA-MEA功能材料可被广泛应用于生物医学领域中。