Wnt信号通路阻断剂Mab2F1对实验性自身免疫性葡萄膜炎治疗作用研究

Autoimmune uveitis is a major cause of visual disability, and local therapy holds great promise in improving the safety and efficiency, avoiding the complications of systemic treatment. It has been demonstrated that hyperactivation of Wnt signaling pathway is closely related with the pathological process of various autoimmune diseases, while its involvement in autoimmune uveitis is rarely studied. Previous data revealed that monoclonal antibody Mab2F1, the receptor inhibitor of Wnt pathway, can effectively suppress inflammation in animal models of several eye diseases. In this application, we aim to clarify the role and activation state of Wnt pathway in autoimmune uveitis, and test the therapeutic efficacy of intravitreal injection of Wnt pathway inhibitor Mab2F1, thereby provide new target and develop new drug for local therapy of uveitis.

自身免疫性葡萄膜炎是常见的致盲性眼病，局部治疗可以减少全身用药副作用，具有较强针对性和安全性，是葡萄膜炎治疗领域研究重点之一。研究表明Wnt信号通路过度激活与多种自身免疫性疾病病理过程密切相关，其在葡萄膜炎中的作用有待进一步研究。前期结果显示Wnt信号通路受体抑制剂单克隆抗体Mab2F1可以有效抑制多种眼部疾病中的炎症反应。本研究将探讨Wnt信号通路在自身免疫性葡萄膜炎中的激活状态和作用，以及Wnt信号通路阻断剂Mab2F1玻璃体腔注射对葡萄膜炎的治疗作用，为葡萄膜炎局部治疗提供新的可能靶点，并开发新型治疗药物。

局部治疗可以减少全身用药副作用，具有较强针对性和安全性，是葡萄膜炎治疗领域研究重点之一。Wnt信号通路可通过多种途径调节固有免疫和适应性免疫反应，但其对自身免疫性葡萄膜炎的影响还不明确。本课题主要研究了Wnt通路在实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）发病过程中的作用以及其抑制剂对EAU的影响。本课题结果显示Wnt通路在疾病的不同时期，不同的组织有不同的活化状态：在脾脏中，Wnt通路从模型诱导的第三天开始，被显著抑制；但是在引流淋巴结中，Wnt通路先被激活，激活状态持续到疾病的起始期，从起始期开始被抑制。进一步研究发现，Wnt通路在不同组织中的差异表达是由于PTX引起的，而脾脏和淋巴结中CD4+T细胞G蛋白表达具有一定差异，PTX通过和G蛋白结合，调控不同组织的Wnt通路活化状态和T细胞的功能。最后，本课题进一步研究了Wnt通路激活剂BIO、Wnt受体单克隆抗体Mab2F1和Wnt抑制剂PTX等调节Wnt通路对葡萄膜炎发病的影响，结果显示在造模前给予BIO可抑制EAU，而PTX可促进EAU发生，静脉或眼内给予Mab2F1则未取得预期临床效果。本课题进一步阐明了Wnt通路在葡萄膜炎发病机制中的作用和分子机制，为葡萄膜炎的治疗提供了潜在的靶点。