映山红花总黄酮对缺血性脑中风治疗作用的内皮衍生超极化因子机制

内皮衍生超极化因子(EDHF)是血管内皮细胞释放的主要舒张因子之一。EDHF不仅可舒张脑血管，增加脑血流，也可直接作用于脑细胞来发挥抗脑缺血损伤作用，EDHF可成为抗脑缺血药物作用的一个新靶点。映山红花总黄酮(TFR)对缺血性脑中风有明显的治疗作用，但机制尚不十分明确。本项目拟在前期工作基础上，进一步探讨EDHF在大鼠缺血性脑损伤中的作用，明确硫化氢为大鼠脑血管中的EDHF，研究EDHF(硫化氢)对神经细胞膜电位和钾通道电流及缺血缺氧性脑损伤的影响；重点研究TFR对大鼠脑血管舒张作用的EDHF(硫化氢)机制，研究EDHF(硫化氢)介导的TFR对神经细胞超极化作用和钾通道电流活动的影响，探讨TFR对缺血缺氧性脑细胞损伤的保护作用与EDHF(硫化氢)的关系，阐明TFR治疗缺血性脑中风作用的EDHF机制。本研究预期成果可促进对缺血性脑中风病理机制的认识，为治疗缺血性脑中风中药的研究提供新的启示。

内皮衍生超极化因子(EDHF)是血管内皮细胞释放的主要舒张因子之一。本项目在前期工作基础上，首次明确了硫化氢(H2S)为大鼠脑血管中的EDHF；内源性EDHF及外源性EDHF(H2S)均可促进钙激活钾(KCa)通道的开放，使血管平滑肌细胞超极化和随后的血管舒张；EDHF(H2S)也可使神经细胞产生超极化反应。在缺血、缺氧性脑损伤中，EDHF(H2S)的功能是明显增强的，一氧化氮的功能是下降的。EDHF(H2S)在缺血、缺氧性脑损伤中具有十分重要的作用，不仅可舒张脑血管，对脑血管内皮细胞、神经细胞均有明显的保护作用，并调节着脑血管收缩与舒张功能。EDHF(H2S)的作用还与促进脑血管内皮细胞SIRT6蛋白表达和抑制RhoA-ROCK通路有关。本项目同时发现映山红花总黄酮(total flavones of rhododendra, TFR)可通过EDHF(H2S)机制舒张大鼠脑血管，促进大鼠脑血管内皮细胞EDHF(H2S)的产生及其合酶CSE的表达；并可直接开放平滑肌细胞和神经细胞的KCa通道和促进脑血管内皮细胞SIRT6表达；对大鼠海马神经元缺氧-再给氧损伤有明显的保护作用。本项目明确了H2S为大鼠脑血管中的EDHF，EDHF(H2S)可为一个新的治疗靶点，TFR对缺血、缺氧性脑损伤的保护作用与EDHF(H2S)有密切的关系，阐明了TFR治疗缺血性脑中风作用的EDHF机制。本研究预期成果可促进对缺血性脑中风病理机制的认识，为治疗缺血性脑中风中药的研究提供新的启示。