多巴胺调控海马齿状回记忆编码的神经环路与机理

The objective of this project is to reveal the mechanisms underlying how dopamine-mediated mood or emotion signal regulates formation and storage of memories in the hippocampus. Utilizing integrated approaches including electrophysiology, optogenetics, viral transneuronal tracing technology, fluorescence microscopy, transgenic animal models as well as behavioral tests, we will explore the projection from midbrain dopamine cell groups to the dentate gyrus to address the following issues: (1) how is the dopaminergic pathway anatomically organized, (2) how does dopamine regulate signal processing in the dentate gyrus, (3) how does dopamine regulate functional integration of newborn neurons in the dentate gyrus, (4) do newborn neurons perform a specific function under the influence of dopamine. These findings will help to further understand the neural basis of impact of emotion on memory, and help to improve the diagnosis and treatment of related brain disorders, thereby possessing significant value for a thorough understanding of cognition.

目标：揭示奖赏效应等由多巴胺介导的情感信号如何通过调节海马神经环路影响记忆形成、组织和存储的机理。为此，本项目以中脑多巴胺系统与海马齿状回形成的神经环路功能解析为研究核心，用光感基因标记小鼠为研究对象，综合应用脑片和动物在体光遗传学、电生理、狂犬病毒介导的单突触逆向神经示踪、荧光成像、动物行为学等多种技术手段研究：（1）中脑多巴胺系统到海马齿状回神经投射的细胞亚群层面上的解剖学特性；（2）多巴胺能神经元影响海马区新生神经元完成功能整合的机制；（3）多巴胺系统如何调控海马齿状回参与记忆的信息加工处理过程；（4）多巴胺系统与新生神经元形成的神经环路如何执行在记忆信息编码中的特殊功能。因而，这些发现将为深入理解情感调控学习记忆的神经表达机制奠定基础；为深刻认识神经精神疾病的发生机制、探索疾病的诊断、治疗新方法提供实验和理论依据；对彻底揭示情感和记忆的神经环路结构和功能特征具有重要理论和实践意义。

具有奖赏效应的刺激使中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元簇放电增多，导致突触末梢多巴胺释放瞬时大量增加，多巴胺系统因此被认为是大脑的“奖赏中心”。多巴胺升高直接影响情绪，可以调节多种形式的学习与记忆，如刺激-反应联结学习，增强式学习，工作记忆等等。然而，迄今为止，人们对于多巴胺在依赖海马结构的情景记忆中的作用还知之甚少。本项目结合光遗传学技术、在体和离体电生理技术以及行为学测试对多巴胺在海马相关记忆中的调控作用及其机制进行了研究。利用光遗传学工具精确控制中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元的电活动，模拟生理条件下奖赏引起的多巴胺释放，我们发现多巴胺信号能够造成皮层刺激诱发的海马齿状回兴奋性突触后电位长时程减弱，同时改变了齿状回神经元集群的节律震荡活动。而随后的行为学实验表明，当奖励本身发生在学习过程之前，依赖于海马区的记忆能力被削弱，这一行为学表现及其时程与多巴胺对齿状回神经元的调节十分吻合。该研究结果表明，海马齿状回中的多巴胺信号能够阻止对发生在奖励之后的事件形成记忆，从而减少后续信号的干扰，帮助提高海马选择性编码记忆信息的效率。该工作为研究多巴胺调节海马相关的记忆机制提供了一个全新的思路，在揭示情感和记忆环路间相互作用的关键通路和调控机制上取得了突破性进展。同时，此项研究将促进对大脑记忆基础和相关疾病机制的理解，有助于对认知等高级脑功能的进一步认识，在基础及临床研究中均可望提供有利的信息及思路。在该项目资助下形成的研究成果分别发表在国际知名期刊Elife（2015）和PNAS（2016）上，获得了2016年湖北省第十六届自然科学优秀学术论文一等奖。此外，在该项目执行期间，相关研究成果在各类会议上进行小组汇报4次，墙报展示交流1次。项目培养在读博士生1名，在读硕士生2名。