基于半乳糖凝集素-1的供者源性耐受性DC联合凋亡T淋巴细胞预输注诱导肝移植免疫耐受研究

In graft rejection, allo-reactive T cells are stimulated by two distinct pathways: direct and indirect recognition. The direct pathway results from the recognition of foreign MHC molecules on the surface of donor APCs. Indirect allorecognition occurs when donor MHC molecules are internalised, processed, and presented as peptides by host APCs. Recent studies have indicated that tolerogenic DCs or donor-derived apoptotic splenocytes offer potential as therapeutic tools to prevent graft rejection or to induce transplant tolerance by direct or indirect recognition, respectively. However, traditional methods using donor-derived DCs or recipient-derived tolerogenic DCs loaded with donor alloantigen (or donor-derived apoptotic splenocytes) failed to induce stable long-term transplant immune tolerance. Our primary results indicated that galectin-1 induces tolerogenic DC and apoptosis of allo-reactive T cells in vitro and in vivo. Thus, we hypothesize that combined pretreatment of galectin-1-induced donor-derived tolerogenic DC and apoptotic T cells is able to induce stable long-term transplant tolerance by two pathways of direct and indirect recognition. The present study was designed to investigate the potential effect of combined administration of galectin-1-induced donor-derived tolerogenic DCs and apoptotic T cells on allogeneic liver transplantation in mice.

同种抗原可经“直接递呈”或“间接递呈”两种途径激发移植免疫应答，传统的利用供受者耐受性DC诱导移植免疫耐受方法因只干预“直接递呈”或“间接递呈”中的一条途径而难以真正诱导长期稳定的供者特异性移植免疫耐受。在前期研究及总结国内外研究进展基础之上，我们推测供者源性耐受性DC联合凋亡T淋巴细胞能够分别以“直接递呈”和“间接递呈”两条途径共同向同种T细胞传递耐受信号从而诱导长期稳定的移植免疫耐受。我们前期研究发现半乳糖凝集素-1能够诱导耐受性DC形成及同种反应性T淋巴细胞凋亡，在此基础上，本研究利用小鼠同种异体肝移植自发耐受模型及Flt3L诱发的肝移植排斥模型，探讨galectin-1诱导的供者源性耐受性DC联合凋亡T淋巴细胞预输注在诱导肝移植免疫耐受中的作用及相关机制，以期建立一种简便有效的诱导长期稳定的供者特异的肝移植免疫耐受的方法和策略，并为丰富和完善移植免疫耐受理论提供新的科学证据。

肝移植是目前治疗终末期肝脏疾病的唯一有效手段，是衡量一个国家和地区综合医疗水平的重要标志。然而，肝移植术后原病（肝癌/乙肝）复发、慢性排斥反应、免疫抑制剂毒副作用、机会性感染及肿瘤新发等已成为影响移植肝和移植受者长期存活的主要原因。诱导供者特异性的肝移植免疫耐受被认为是彻底 解决以上问题最理想的措施。同种抗原可经“直接递呈”或“间接递呈”两种途径激发移植免疫应答，传统的利用供受者耐受性DC诱导移植免疫耐受方法因只干预“直接递呈”或“间接递呈”中的一条途径而难以真正诱导长期稳定的供者特异性移植免疫耐受。在前期研究及总结国内外研究进展基础之上，我们通过建立同种异体肝移植模型，阐述了galectin-1诱导的供者源性耐受性DC联合凋亡T淋巴细胞预输注在诱导肝移植免疫耐受中的作用及相关机制。我们研究发现了：（1）供者源性耐受性DC联合凋亡T淋巴细胞能够分别以“直接递呈”和“间接递呈”两条途径共同向同种T细胞传递耐受信号从而诱导长期稳定的移植免疫耐受；（2）Galectin-1能够减轻小鼠肝脏缺血再灌注损伤，并且依赖于IL-10通路机制；（3）[18F] FDG PET-CT在肝癌肝移植受体选择中发挥重要作用，对于部分PET阴性的肝细胞肝癌患者，虽已不符合“米兰标准”，也可以接受肝移植手术治疗。术前PET/CT成像应被纳入肝癌肝移植候选患者的扩大筛选的标准中；（4）粒细胞/淋巴细胞比能够预测肝癌肝移植受者预后，有利于指导临床及时干预；（5）血清学HBeAg和HBV DNA阴性肝移植受者的抗病毒药物能够安全撤除。本项目将基础研究结果同临床紧密结合，实现医学转化，为丰富和完善移植免疫耐受理论提供新的科学证据，有望今后建立一种简便有效的诱导长期稳定的供者特异的肝移植免疫耐受新方法和策略。