中性粒细胞胞外诱捕网 (NETs)对于抗磷脂综合征复发性自然流产的致病机制探究

Current treatments for antiphospholipid syndrome-associated recurrent spontaneous abortion (APS-RSA), which have been primarily focused on anticoagulation, are only partially effective, indicating a clear need for finding new therapeutic targets. In addition, our understanding regarding the possible etiology and pathogenesis of APS-RSA is limited. Increasing evidence have demonstrated a pathogenic role of neutrophil extracellular traps (NETs) in autoimmune diseases. However, the role of NETs in the pathogenesis of APS-RSA remains unclear. Our preliminary data indicate a close link between NETs and APS-RSA. In the present study, we propose that NETs play a critical and pathogenic role in APS-RSA by priming monocyte to indirectly inhibit the migration of cytotrophoblasts, providing the scaffolds for pro-thrombotic factor to facilitate coagulation, and directly inducing apoptosis of cytotrophoblasts. In addition, we will utilize the genetic modified mice as well as NETs specific inhibitors in explore the therapeutic potential of targeting NETs in the treatment of APS-RSA. We, for the first time in the world, propose that NETs may play a critical role in the pathogenesis of APS-RSA. This study will increase our understanding of the pathogenesis of APS-RSA. More importantly, this study will provide us rationales regarding targeting NETs as potential therapeutics for APS-RSA.

抗磷脂综合征复发性流产 (APS-RPL) 致病机理不明确且无有效治疗途径，急需寻找新的靶点。中性粒细胞胞外诱捕网 (NETs) 致病作用成为当今研究热点，然其在APS-RPL中作用尚无相关研究。我们前期研究发现NETs与APS-RPL显著相关。我们提出NETs通过致敏单核细胞间接抑制绒毛膜滋养层细胞迁移，为促凝因子提供支架以促进血栓形成，以及直接诱导绒毛膜滋养层细胞凋亡等机制在APS-RPL中发挥病理作用。同时我们应用基因敲除小鼠和NETs特异性抑制剂等探索以NETs作为药物靶点治疗APS-RPL的临床前景。本研究在世界上首次提出NETs在APS-RPL中可能的致病作用，对于进一步认识APS-RPL的发病机制，发现更加特异靶点，具有重要临床意义和应用前景。

抗磷脂综合征复发性流产 (APS-RPL) 致病机理不明确且无有效治疗途径，急需寻找新的靶点。中性粒细胞胞外诱捕网 (NETs) 致病作用成为当今研究热点，然其在APS-RPL中作用尚无相关研究。我们前期研究发现APS-RPL患者中性粒细胞更易被诱导成为NETs。本研究通过检测患者血清中的NETs水平以及检测患者及小鼠模型绒毛组织中的NETs，明确NETs与APS-RPL之间存在相关性。并发现患者体内NETs水平增高是由于aPLs对于中性粒细胞形成NETs的介导作用以及患者血清对于NETs降解能力的减弱。我们进一步通过细胞实验发现NETs通过致敏单核细胞使其高分泌TNF-α，从而间接抑制人滋养层细胞HTR8的迁移，并且NETs可直接诱导绒毛膜滋养层细胞凋亡。此外，我们通过患者及aPLs诱导小鼠RPL模型的胎盘绒毛组织免疫组化实验发现NETs可为胎盘绒毛间隙输送了组织因子(TF)，同时NETs中的DNA作为血栓形成的支架，使得促凝因子如vWF等附着，促进血栓的形成。我们推断NETs可通过上述的三种机制参与了胎盘微血栓形成和胎盘功能不全，从而导致胎儿丢失。为了进一步明确NETs是否可以作为APS-RPL药物治疗的靶点，我们应用PAD4基因敲除小鼠通过aPLs诱导建立小鼠RPL模型，发现在PAD4敲除小鼠的胎盘组织中NETs形成减少，并且胚胎吸收率显著降低，提示NETs缺陷对于在小鼠中由aPLs诱导的胚胎丢失具有保护作用。本研究在世界上首次提出NETs在APS-RPL中可能的致病作用，对于进一步认识APS-RPL的发病机制，发现更加特异靶点，具有重要临床意义和应用前景。