化学小分子NL抑制UCP2表达的新调控机制研究

解偶联蛋白2（UCP2）是将肥胖、胰岛β细胞功能障碍和2型糖尿病联系起来的关键基因，但其胞内信号调控途径不明。在前期工作基础上，本项目围绕小分子化合物NL抑制UCP2表达的新作用机制，在分子、细胞、整体动物水平，研究PTP1B调控UCP2表达及其下游信号分子和β细胞功能的作用特点，阐明PTP1B调控UCP2可能的分子机制，揭示这种调节作用与糖尿病之间是否存在必然联系，极有可能发现新的UCP2相关基因调控通路，也为下一阶段以NL为化学小分子探针研究UCP2介导的信号转导通路奠定基础。同时，首次发现NL具有抗糖尿病和PTP1B抑制活性，深入研究可阐明NL多途径抗糖尿病的分子机制，NL可作为潜在的新型2型糖尿病治疗药物的先导化合物或分子模板。同时整个研究亦可为以化学小分子为探针研究功能蛋白的基因调控提供一定的思路和方法。

解偶联蛋白2（UCP2）是将肥胖、胰岛β细胞功能障碍和2型糖尿病联系起来的关键基因，但其胞内信号调控途径不明。“化学小分子NL抑制UCP2表达的新调控机制研究”项目获准实施后，通过项目组全体成员团结协作，课题进展顺利，基本完成了研究计划，达到了预期目标。.本项目从中药知母中获取得到与UCP2相关的探针分子结构NL；发现NL在细胞、动物上，抑制UCP2表达促进胰岛素分泌，改善小鼠糖耐量；NL竞争性抑制体外PTP1B酶活性，改善小鼠胰岛素敏感性；建立PTP1B基因敲除小鼠繁育体系，发现NL对PTP1B(-/-)小鼠原代胰岛有一定的促进胰岛素分泌作用，提示其为PTP1B部分依赖性；同时，采用表达谱芯片和靶点蛋白预测等对NL进行相关生物信息学研究，已为NL作用下PTP1B调控UCP2表达、UCP2和PTP1B相关性以及UCP2可能的上游调控基因提供了重要实验线索。.本项目为以化学小分子为探针研究功能蛋白的基因调控提供一定的思路和方法，同时可为2型糖尿病治疗药物提供潜在的先导化合物或分子模板。.通过本项目，申请中国发明专利4项；已发表论文1篇，正在发表中的论文2篇；参加国际会议交流3次；培养硕士研究生2名。