诱导肝向转分化过程表观遗传修饰变化的研究

Reprogramming induced by ectopic expression of transcription factors is a process of epigenetic remodeling. Binding of transcription factor in tissue-specific gene will lead to epigenetic modification and changes in gene expression pattern, which then result in cell fate conversion. Dissecting the epigenetic remodeling during reprogramming will improve our understanding on the mechanism of cell identity maintenance. In this proposal, we’d like to characterize the histone modification, changes in enhancer usage pattern and promoter-enhancer interaction during hepatic lineage conversion. Furthermore, we will dissect the relationship between transcription factor and epigenetic modification and bring new ideas about cellular reprogramming.

转录因子诱导重编程是一个表观遗传修饰重建的过程。转录因子结合于组织特异性基因位点，引起表观遗传修饰和基因表达谱的改变，进而改变细胞身份。对于重编程过程中分子事件的研究将有助于加深对于细胞身份维持机制的理解。本研究将以成纤维细胞肝向转分化作为研究体系，系统检测转录因子引起的组蛋白修饰改变、增强子及启动子-增强子相互作用的变化，并进一步解析转录因子与这三者之间的相互关系，从而加深对转录因子诱导重编程过程机制的理解。

转录因子诱导的细胞属性转换是一个表观修饰重建的过程。转录因子结合到染色体上，引起染色体结构的改变，表观遗传修饰的变化和基因表达谱的改变，进而改变的细胞的属性。本研究以成纤维细胞向肝脏细胞转化为研究系统，检测了细胞属性转化的早期、晚期和成熟期的转录因子结合特点、组蛋白修饰以及染色体结构变化的情况。揭示了转分化过程中起始细胞属性的抹除和终末细胞属性的建立过程中转录因子、组蛋白修饰以及基因表达之间的关系，发现转录因子主要通过调控增强子区域来改变染色体，而增强子的变化则通过结构上的联系传递到整个基因组，最终导致整个基因组的变化。该研究的发现对于我们深入了解细胞属性转化的动态变化过程提供了数据支撑，也对我们理解染色体结构变化和基因表达之间的关系提供了理论基础。