Wnt信号通路及其关键靶基因与结直肠癌遗传易感性的关联研究

Wnt信号通路及其关键靶基因c-Myc,cyclinD1在维持成体干细分化增殖平衡中起关键作用，该信号通路及其关键靶基因功能异常是结直肠癌发生的重要机制之一。.本研究拟采取"两阶段分析"的关联性研究策略，在武汉地区病例-对照中，分析经典Wnt信号通路及关键靶基因遗传变异及蛋白表达水平与结直肠癌发生发展的关系，重点探讨基因-基因、基因-环境交互作用与疾病易感性的关系，并且在九江地区独立的病例-对照中验证第一阶段的结果；同时结合分子生物学、细胞分子生物学技术，初步探讨与结直肠癌发生相关的遗传变异的生物学功能。本研究首次在中国人群中系统性分析Wnt通路遗传变异对结直肠癌风险的影响。.研究结果将有助于进一步阐明结直肠癌的遗传机理，并且所识别的与结直肠癌关联的遗传变异可应用于个体结直肠癌遗传风险评估。

结直肠癌是一种严重威胁人类健康的疾病。近几十年来，随着饮食模式和生活方式的改变，我国结直肠癌的发病率和死亡率迅速攀升。Wnt信号通路是一个进化上非常保守，广泛作用于细胞的生长、增殖及组织自我更新的基因通路，决定着成体干细胞的增殖分化平衡。越来越多的证据表明Wnt信号通路活性及表达异常与多种肿瘤的发生、发展相关。本研究采用两阶段病例-对照研究策略，系统性地探讨Wnt信号通路及其关键靶基因多态性在结直肠癌发生发展中的影响。在第一阶段病例-对照研究中，我们对Wnt信号通路的26个关键SNPs进行了Sequenom MassArray基因分型，探讨单个SNP与结直肠癌发生发展的关联，并应用多种统计分析方法探讨基因-基因、基因-环境交互作用与疾病易感性的关系。发现AXIN2 rs3923087、WNT6 rs6747776及TCF7L2 rs7903146与结直肠癌的易感性显著相关。在第二阶段的病例-对照研究，成功验证了WNT6 rs6747776与结直肠癌发生的相关性。两阶段合并分析发现，AXIN2 rs3923087、WNT6 rs6747776及TCF7L2 rs7903146 均与结直肠癌的发生风险显著相关。相对于WNT6 rs6747776 CC基因型， GG基因型结直肠癌的发病风险为1.67倍（95%CI=1.27-2.09）；相加模型显示，每增加一个G等位基因，结直肠癌发生风险为1.35倍（95%CI=1.14-1.60）. 交互作用分析显示，AXIN2 rs3923087与WNT6 rs6747776之间存在显著的基因-基因交互作用，且AXIN2 rs3923087与吸烟和饮酒存在显著的基因-环境交互作用。生存分析显示，WNT6 rs6747776多态性与结直肠癌病人预后存在显著关联。结直肠癌组织APC、CTNNB1基因表达水平与结直肠癌病人的预后显著相关。本研究的结果将有助于大肠癌发病机制的阐明，为促进大肠癌的预防以及制定相关的干预措施提供科学依据，也将有助于改善大肠癌患者预后措施的制定，同时也为其他研究者进一步相关的研究提供参考依据。