转录因子Foxp3与调节性T细胞表达调控在1型糖尿病合并自身免疫性甲状腺疾病发病中的作用

1型糖尿病（T1DM）和自身免疫性甲状腺疾病（AITD）是最常伴发的器官特异性自身免疫性疾病，Foxp3可能是两者合并发病的联合易感基因，但Foxp3导致两者合并发病的具体机制尚不清楚。Th1/Th2失衡是T1DM、AITD发病的共同免疫机制，而Treg细胞（调节性 T细胞）是调控 Th1/Th2的重要细胞亚群，Foxp3是Treg细胞的关键转录因子。本研究分别从人群、动物两个方面，以Foxp3和Treg细胞分化作为主要切入点，采用流式细胞仪、过继转移、甲基化特异性PCR、染色质免疫共沉淀-PCR等方法，研究Foxp3基因与表达调控如何影响Treg细胞的功能进而在T1DM合并AITD发病中发挥作用，探讨其与临床表型间的关系，从而揭示T1DM合并AITD的发病机制以及两者之间的相互影响。

1型糖尿病（T1DM）和自身免疫性甲状腺疾病（AITD）是最常伴发的器官特异性自身免疫性疾病，但两者合并发病的临床特征国内较少相关资料，且具体机制尚不清楚。本研究从申请人所在团队开展的广东省1型糖尿病转化医学研究项目中选取研究对象，选取T1DM患者，T1DM合并AITD患者，分析两组的临床特征，行高胰岛素-正葡萄糖钳夹评价其胰岛素敏感性，研究Foxp3基因与表达调控如何影响Treg细胞的功能进而在T1DM合并AITD发病中发挥作用，探讨其与临床表型间的关系，研究micro RNA在T1DM患者发病中的作用。研究结果发现：1）广东省T1DM患者合并AITD的比例为7.15%，T1DM合并甲状腺疾病的患者处于甲减阶段时总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平明显升高。有必要对TIDM患者常规进行TSH及甲状腺自身免疫抗体的检查。2）高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术评价1型糖尿病患者及合并AITD者的胰岛敏感性，发现1型糖尿病患者的GDR（反映胰岛素敏感性的指标）显著高于正常对照，糖化血红蛋白、WHR和收缩压与GDR相关；进一步检测了1型糖尿病患者、1型糖尿病合并AITD患者的外周血炎症因子、脂肪因子水平，并检测Foxp3基因rs3761547和rs3761548两个SNP位点频率。3）发现1型糖尿病患者存在血清中差异表达的miRNA，其中20条表达上调，11条表达下调，生物信息学发现部分差异表达miRNA预测靶基因与T1DM候选基因重合。本课题国内首次探讨了1型糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病两种不同疾病合并发生的临床特征和发病机制，部分结果对临床工作具有较好的指导作用。本课题开展过程中培养3名博士（已毕业1名，在读2名）、1名硕士（已毕业）。研究结果发表在中华医学杂志、中华糖尿病杂志等国内核心期刊，已撰写英文文章投稿至SCI收录杂志。