甲状腺上皮—免疫细胞转分化及其自噬改变在自身免疫性甲状腺疾病中的作用研究

The pathological mechanism of autoimmune thyroid disease (AITD) is not well-determined. In our preliminary study, we found that thyroid follicular cells (TFC) exhibited the epithelial immune cell-like transition (EIT) in patients of Hashimoto's thyroiditis, an autoimmune thyroid disease (AITD). EIT-TFC were characterized by DC-like phenotype such as the expression of HLA-DR, CD80 and CD86, and the ability to mediate the activation and proliferation of CD45RA+ CD4+ naive T cells, in accompany with an increased autophagic activity, presuming that EIT-TFC might promote self-antigen presentation through autophagy pathway, which might be one of the key factors for the initiation and development of AITD. In the present study, we will focus on the mechanisms of EIT and autophagy to explore the induce factor of EIT and its regulatory role on the thyroid autoimmune response by in vivo and in vitro experiments, combined with PI3K/Akt/mTOR autophagic pathway, thus hoping to provide novel theoretical basis for the immunopathological mechanism of AITD and intervention strategies for the disease.

人类自身免疫性甲状腺疾病（AITD）病理机制仍不十分清楚。我们预实验发现，AITD桥本氏甲状腺炎的甲状腺滤泡上皮细胞（TFC）可发生上皮-免疫细胞转分化，表达HLA-DR及CD80、CD86，具有诱导初始（naive）CD45RA+CD4+ T 细胞活化增殖的树突状细胞（DC）样功能，且同时伴随自噬活性明显增强，推测转分化TFC可通过自噬途径促进抗原递呈，并可能是启动和维持甲状腺自身免疫应答的重要因素。在此基础上，本课题拟以TFC转分化及其自噬变化为切入点，通过体内体外实验，结合PI3K/Akt/mTOR信号通路，探讨TFC转分化的诱导因素及相关机制，以及对甲状腺自身免疫应答的调节作用及意义，籍此为进一步阐释AITD的免疫病理机制提供新的理论依据及干预策略。

桥本甲状腺炎为最常见的自身免疫性疾病。本项目以甲状腺上皮细胞发生免疫细胞样转化（Epithelial-immune cell-like transition，EIT）为研究背景，以自身免疫性甲状腺疾病为模型，通过体内体外实验，探讨甲状腺上皮细胞发生EIT的诱导因素以及Akt/mTOR信号通路介导的异常自噬机制，对甲状腺发生自身免疫应答的病理作用与意义，以及与甲状腺疾病的关系为主要研究内容，取得了如下研究进展：.1、发现甲状腺上皮细胞发生EIT的重要诱导因素，即IL-23、过量碘、TGF-β。.2、阐述了相应的分子机制：.（1） IL-23通过活化AKT/mTOR/NF-κB信号通路抑制甲状腺上皮细胞自噬活性，并促进甲状腺上皮细胞中ROS的积聚，提示IL-23通过AKT/mTOR及NF-κB信号通路调节了甲状腺细胞自噬活性和ROS水平，是桥本甲状腺炎的关键致病因子；.（2）过量碘通过TGF-β1/Akt/mTOR信号轴抑制甲状腺上皮细胞自噬诱导ROS依赖的甲状腺上皮细胞凋亡；.（3）甲状腺上皮细胞EIT改变有助于Vδ1+γδ Τ细胞组织浸润，促进自身抗体产生，发现全反式维甲酸（ATRA）通过诱导γδΤ细胞的凋亡抑制B细胞产生抗体。.3、上述诱导因素及机制在桥本甲状腺炎疾病组织中得到验证，提示IL-23、过量碘、TGF-β诱导因子作用下的甲状腺上皮细胞EIT机制、γδ Τ细胞组织浸润构成桥本甲状腺炎发生、发展的重要病理基础。