节律基因Per1与放射超敏相关性及对细胞增殖和迁移影响的研究

节律基因Per1在近日节律系统中处于核心地位。研究发现PERl能够与层粘连蛋白受体1（LAMR1）发生相互作用，其作用的核心位点之一是LAMR1与层粘连蛋白（LN）结合的其中一个位点，PER1还能影响细胞的增殖和迁移。而LAMR1通过与LN结合在细胞的分化，增殖和迁移以及肿瘤的侵袭中发挥着重要作用。细胞增殖和迁移是肿瘤发生发展中的重要生物学行为，低剂量辐射对细胞增殖和迁移也具有影响。而低剂量放射超敏感性（HRS）是低剂量辐射的主要诱导效应，对肿瘤的放射治疗具有重要的指导意义，其发生可能与细胞凋亡、细胞周期调控及DNA双链断裂修复有关，且Per1在细胞周期与凋亡中也具有重要的调节作用，其过表达能增强多种细胞对γ射线的敏感性。因此，研究HRS与Per1之间的相关性及其对细胞增殖、迁移的影响和相关生物学机制，将有助于阐明节律基因Per1和放射超敏与肿瘤发生发展的关系，对肿瘤防治具有重要意义。

本研究以具有HRS现象的人肺腺癌细胞A549为研究对象，通过TPA诱导体外培养A549细胞的内源性Per1的节律表达，研究发现hPer1的mRNA和蛋白均呈近日节律表达，并确定了表达的峰值和谷值时间；hPER1对A549细胞增殖具有抑制作用；不同低剂量x线照射，A549母本、hPER1峰值、谷值和干扰组细胞存活率存在差异，特别是hPER1表达峰值细胞存活率明显低于hPER1干扰和对照母本A549细胞，hPER1表达可能会增加A549细胞的低剂量放射超敏感性（HRS）；低剂量X线照射对A549细胞中hPER1表达水平具有增强作用，以0.2Gy和1.0Gy影响较为明显；节律基因hPer1和低剂量放射均对A549细胞迁移具有抑制作用，且二者具有协同抑制作用；对A549细胞凋亡具有增强作用，对G2/M期细胞分布则具有协同阻滞作用；同时发现节律基因hPer1和低剂量放射对A549细胞PCNA表达具有协同抑制作用；x线照射后出现ATM激酶活化，0.5Gy照射时ATM激酶活化最大，活化情况与低剂量放射超敏/拮抗剂量一致，hPER1对ATM激酶活化有抑制作用；hPER1可能对A549细胞中ERK活化具有促进作用，而低剂量放射可能对ERK活化具有抑制作用，但hPER1和低剂量放射均对JNK、p38活化具有促进作用；hPER1和低剂量放射均对P53表达具有增强作用，而对BCL-2表达具有抑制作用；hPER1和低剂量放射对A549细胞MMP-2表达具有协同抑制作用；对LAMR1表达无明显影响，但对LAMR1与LN的相互作用具有抑制作用。研究提示节律基因hPER1的表达与HRS之间存在相关性，hPER1可能通过影响LAMR1与LN的结合来发挥其对A549细胞增殖、迁移的影响，低剂量辐射对其有协同作用，PCNA、ATM激酶、P53、BCL-2和MMP-2在该效应发生中发挥了作用。.该研究有助于更好地理解对肺腺癌的生物学特性和行为，有助于补充和促进放射生物学和时间生物学的研究，为肺癌的低剂量分割放射治疗和时间治疗带来新的理论依据和指导，对肿瘤防治具有重要意义。研究中发表SCI论文1篇，国内科技核心期刊论文4篇，接收待发表SCI论文2篇，已培养博士研究生1名，硕士研究生3名。