雄激素受体相关miRNA对前列腺癌生物学特性的调控作用

研究显示前列腺癌相关microRNA（miRNA）可能是调控雄激素受体（AR）信号通路导致前列腺癌从激素依赖向激素非依赖转化的关键调控网络。我们前期采用miRNA芯片在前列腺肿瘤组织和非肿瘤组织中发现十余条miRNA的差异性表达，通过合成这些miRNA成熟体，采用Interplus转染AR依赖的前列腺癌LNcaP细胞株，发现miR-126可促进AR封闭后LNcaP细胞凋亡。本课题拟进一步研究差异表达的miRNA在雄激素撤除或AR激活与封闭条件下对前列腺癌细胞生物学特性的影响；分析miRNA调控AR信号转导通路的相应靶基因、靶分子及其表达水平，探讨miRNA调控AR的作用机制；体内实验观察异位或外源性miRNA对前列腺癌细胞致瘤性、生长与凋亡的影响。通过上述研究，将有助于进一步认识前列腺癌从激素依赖性转变为激素非依赖性的调控机制，为前列腺癌的治疗提供策略和实验数据。

近十年来，前列腺癌（prostate cancer，PCa）在我国的发病率呈明显上升趋势，已经成为发病率增长最快的肿瘤之一，死亡率仅次于肺癌。研究表明，雄激素受体（AR）与前列腺癌的发生发展、恶性转化密切相关，而且在激素非依赖性前列腺癌中仍发挥重要作用，是前列腺癌治疗中的重要靶点，但对其调控机制的研究尚不完全。miRNA是近年发现的一类长约22个核苷酸的非编码单链RNA 分子，以序列特异性方式调控基因表达的小RNA家族。研究显示前列腺癌相关microRNA（miRNA）可能是调控雄激素受体（AR）信号通路导致前列腺癌从雄激素依赖向雄激素非依赖转化的关键调控网络。我们采用miRNA芯片，观察不同肿瘤分期的前列腺癌根治手术或穿刺标本miRNAs差异表达情况，发现三十余条miRNA的差异性表达；通过合成这些miRNA成熟体，采用Interplus转染或慢病毒感染AR依赖的前列腺癌LNCaP细胞株，发现miR-126和miR-185等能促进AR封闭后LNCaP细胞凋亡。随后我们用TargetScan分析这些miRNA的作用靶点，筛选出AR、BCL2L11、TIMP3、IFR2等其他靶基因，提示miRNA通过AR信号转导通路及其他调控网络调节前列腺癌的恶性转化。我们的研究表明miR-126可能通过靶向下调EGFL7基因发挥其抗肿瘤作用。而miR-185通过识别AR的3'-UTR，下调AR蛋白的表达，以此下调AR的靶基因例如CDC6，从而抑制前列腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭和肿瘤形成等恶性表型，发挥抑癌基因的功能。通过上述研究，本项目发现了一些与前列腺癌发生、发展及恶性转化相关的miRNA，并深入的研究了相关的分子机制，这将进一步完善科学界对前列腺癌恶性转化的调控机制和信号调节网络的认识，为前列腺癌的治疗提供策略和实验数据。在本项目资助下本研究小组完成SCI收录论文3篇，核心期刊2篇，在投文章2篇，专利若干，并协助培养硕士及博士研究生共8名。