HOIP调控STAT1的线性泛素化及IFN介导的抗病毒功能的机制研究

The interferon (IFN) family is the most important cytokine of the first line of defense against viral infection. IFN can induce STAT1 phosphorylation, which regulates the expression of IFN downstream genes and IFN-mediated antiviral function. Protein ubiquitination regulates protein levels and signaling pathways delicately, thereby playing very important roles in controlling cellular signaling transduction related to human diseases. At recent, linear ubiquitination has attracted much attention because of its important roles in regulating innate immunity and inflammatory response. However, the role of linear ubiquitination in regulating IFN-mediated antiviral function remains unexplored. Based on a series of our preliminary data, we plan to study the regulation of linear ubiquitination complex (LUBAC) and the key component HOIP on STAT1 linear ubiquitination modification. And we will study the mechanisms by which LUBAC/HOIP regulates IFN signaling pathway and IFN-mediated antiviral function. This project focuses on studying the new mechanisms by which protein linear ubiquitination regulates IFN antiviral signaling and function, and aims to provide potential therapeutic targets for antiviral therapy.

干扰素 (Interferon,IFN) 是机体抵抗病毒感染第一道防线中最重要的细胞因子。IFN通过诱导关键分子STAT1发生磷酸化，继而激活下游一系列基因的转录和表达，最终发挥其抗病毒效应。蛋白质泛素化精细调控着蛋白水平和信号通路，因此在疾病相关的信号传导中扮演着重要角色。近年来，线性泛素化修饰 (Linear ubiquitination) 因其在先天免疫和炎症反应中的重要作用，逐渐受到人们的关注。然而，有关线性泛素化调控IFN介导的抗病毒效应的研究尚未见报道。本项目在一系列前期研究的基础上，拟进一步探讨线性泛素化复合物LUBAC及其关键组分HOIP对STAT1的线性泛素化调控，并深入研究 LUBAC/HOIP 对IFN信号通路及其抗病毒功能的影响。本项目通过探索线性泛素化调控IFN抗病毒信号的新机制，旨在为临床抗病毒治疗提供潜在的分子靶标。

干扰素(Interferon,IFN)是机体抵抗病毒感染第一道防线中最重要的细胞因子。IFN通过诱导关键分子STAT1发生磷酸化，继而激活下游一系列基因的转录和表达，最终发挥其抗病毒效应。蛋白质泛素化精细调控着蛋白水平和信号通路，因此在疾病相关的信号传导中扮演着重要角色。近年来，线性泛素化修饰(Linear ubiquitination)因其在先天免疫和炎症反应中的重要作用，逐渐受到人们的关注。然而，有关线性泛素化调控IFN介导的抗病毒效应的研究尚未见报道。本项目原创性取得了一系列研究成果：（1）揭示了STAT1存在显著的线性泛素化修饰；（2）明确了STAT1线性泛素化修饰抑制了IFN信号通路；（3）确定了STAT1线性泛素化修饰的关键位点为K511和K652；（4）阐明了STAT1线性泛素化修饰影响IFN信号通路的机制：STAT1线性泛素化修饰抑制了其与IFNAR2的结合，从而抑制IFN信号；IFN在活化过程中能够促进STAT1与其去线性泛素化修饰酶OTULIN结合，从而促进IFN的激活。（5）病毒能够促进HOIP蛋白水平增加以及STAT1线性泛素化修饰增加，从而有利于病毒逃逸。（6）线性泛素化调节体内IFN抗病毒活性。本项目通过探索线性泛素化调控IFN抗病毒信号的新机制，旨在为临床抗病毒治疗提供潜在的分子靶标。