TRAF蛋白在系统性红斑狼疮CD40信号通路调控中的意义

CD154及其受体CD40异常表达在系统性红斑狼疮(SLE)发病中有重要致病作用，且主要通过NF-kB和AP-1信号通路调控。我们前期研究显示，细胞内构架蛋白TRAF2对CD40/NF-kB和AP-1信号通路起关键调节作用。本课题将在人B淋巴细胞转染野生型、功能区缺失型TRAF2以及发夹型TRAF2小干扰RNA质粒，阐明TRAF2在B淋巴细胞中CD40/NF-kB和AP-1通路中具体作用环节以及对淋巴细胞活化和分化功能的影响，并研究阻断内源性TRAF2合成对SLE患者B淋巴细胞CD40信号系统异常激活以及细胞活化、分化和病理性自身抗体产生的调控作用，探求TRAF2作为SLE生物治疗新型生物靶点的可能。

本课题拟使用野生型、功能区缺失型TRAF2以及发夹型TRAF2小干扰RNA质粒进行人B淋巴细胞转染，阐明TRAF2在B淋巴细胞中CD40/NF-kB和AP-1通路中的具体作用环节以及对淋巴细胞活化和分化功能的影响；进一步研究阻断内源性TRAF2合成对SLE患者B淋巴细胞CD40信号系统异常激活以及细胞活化、分化和病理性自身抗体产生的调控作用，探求TRAF作为SLE生物治疗新型生物靶点的可能。研究结果表明：在Ramos B细胞中，1）转染CD40-P227A质粒可诱导Ramos B细胞AP-1的活性增加以及分泌IL-6和TNF-α水平的显著增加。2）TRAF1,2,3,5和TRAF6均有基础表达，其中TRAF6阳性率和平均荧光强度最低；3）转染野生型TRAF6质粒比转染TRAF1,2,3,5更能显著诱导NF-κB荧光素酶活性；4）而TRAF2的表达改变可以影响p38与ERK的磷酸化以及活化的c-fos 的核内转移；5）TRAF2还可通过磷酸化p65以及活化IKK等机制，促进NF-κB单位向细胞核内转移等，最终诱导活化NF-κB信号转导通路。我们在这一领域的研究在国际上居于先进水平，对揭示系统性红斑狼疮免疫调节异常以及深入探讨其发病机制，从而提高诊治水平等均具有较为重要的临床意义。研究成果在包括本学术领域国际知名杂志（如Arthritis Res Ther和Rheumatology (Oxford)等）以及国内核心杂志上发表19篇论文（SCI文章13篇和中华级核心期刊6篇），并多次在国际和全国性学术大会作特邀报告和分组报告。课题进行期间，课题负责人因工作业绩较为突出，获得国家级、省部级以及各种国际性奖励合计18项。