NRG-1-ErbB4信号通路调控成年海马神经元再生的作用和机制研究

精神分裂症是一种严重的遗传性精神疾病；认知障碍是精神分裂症的核心症状之一。目前对认知障碍的研究还较少，治疗上更是缺乏有效的手段。阐明精神分裂症认知障碍的发生机制，寻找有效的治疗手段是当前精神分裂症防治研究的关键科学问题之一。近年来的临床资料和实验研究表明精神分裂症患者的海马神经元再生功能异常可能参与了精神分裂症认知障碍的病理过程，成年海马神经元再生机制的研究可能为精神分裂症认知障碍的治疗寻找到新方法。神经调节素-1(NRG-1)及其受体ErbB4是精神分裂症的易感基因。我们的前期研究结果提示NRG-1-ErbB4信号通路可能参与了成年海马神经元再生过程的调控。本课题拟采用分子生物学、电生理学、形态学、药理学、RNAi以及逆转录病毒标记追踪等技术和方法，阐明NRG-1-ErbB4信号通路调控成年海马神经元再生的作用和机制，为精神分裂症认知障碍治疗药物的筛选提供新靶点。

抑郁症是最为常见的心境障碍，发病率高，是首位致残原因，严重危害人类的生命和健康。但目前抑郁症的治疗面临严重挑战，寻找起效快、作用持久、副作用少的新型抗抑郁药物是当前抑郁症防治研究的关键科学问题之一。成年脑神经元再生是二十世纪神经科学的重大发现之一：研究发现，在成年鸟类、啮齿类、狨猴，甚至人类的脑内存在有一种仅具有分化为神经元和胶质细胞潜能的神经前体细胞，它终生能够生成新的神经元并与某些生理、病理过程相关联。这个现象称为成年脑神经元再生。成年脑神经元再生主要发生在两个脑区：脑室旁区和海马齿状回颗粒细胞层下区。我们和他人的研究结果提示成年海马神经元再生与抑郁发生以及抗抑郁密切相关；促进成年海马神经元再生是发现新型抗抑郁药物的新途径。本研究中我们采用基因敲除/转基因等技术手段，发现星形胶质细胞来源的ATP是成年海马神经前体细胞分裂的充分和必要条件；星形胶质细胞ATP释放减少可以导致动物出现抑郁样行为；外源性给予ATP或内源性激活星形胶质细胞促进ATP释放可以逆转动物的抑郁样行为；提示星形胶质细胞ATP释放减少是抑郁症发生的关键环节；特别是，我们还发现在抑郁动物模型上，外源性给予ATP可以产生快速抗抑郁作用。这一发现首次为星形胶质细胞调控抑郁情感这一脑的高级功能活动提供了科学证据、为揭示抑郁症发病机制提供了新思路；对应激条件下星形胶质细胞ATP释放异常机制以及ATP抗抑郁机制的进一步研究可能为发现用于抑郁症临床诊断的新标记物、寻找快速起效抗抑郁药作用新靶点提供科学依据。我们的该工作被神经科学的权威综述期刊Nature Rev. Neurosci.评为研究亮点；瑞士洛桑联邦理工学院脑研究所所长Carmen Sandi教授也在F1000科学家网站上积极评价我们的工作是新发现、新药物靶点；国家自然科学基金委网站也头版报道了我们的工作并将其列入2013年度我国基础研究重大进展。