具有线粒体靶向抗肿瘤功能的有机胂化合物的生物活性及其作用机制热力学基础研究

Arsenic trioxide (ATO) has been used effectively for the treatment of acute promyelocytic leukaemia (APL) since 1970s, which arises people’s attention. More and more researches focusing on the therapeutic efficacy and anti-cancer mechanism of ATO have been performed gradually. Inspired by the success of ATO, organic arsenicals obtain more attention and investigation due to their better bioactivity, structural diversity and stability. In this proposal, we will design and synthesize a series of organic arsenicals, which can selectively target to mitochondria. By the use of microcalorimetry, flow cytometry, multifunctional microplate reader and western blot method, the influences of organic arsenicals on APL cells will be studied, including cell proliferation, cell cycle, reactive oxygen species level, mitochondrial membrane potential, cell apoptosis, and interaction thermodynamics and kinetics, resulting in quantitative data acquisition. Combined with the qualitative data from laser confocal microscope or transmission electron microscope, the distribution of organic arsenicals will be shown and the crucial effect factor will be found. Taking all of the results into consideration, the anti-cancer mechanism of organic arsenicals will be put forward. Besides, the “structure-activity” relationship model of organic arsenicals will be built, which will provide theoretical support for the design of organic arsenicals with better anti-cancer efficacy and better selectivity.

As2O3自20世纪70年代被用于治疗人急性早幼粒细胞白血病，取得了卓越疗效，并引起了人们的极大关注。近年来，有机胂化合物因具有结构多样性、结构稳定性和生物活性好等优点，逐渐获得研究者的青睐。本项目将设计并合成一系列具有线粒体靶向功能抗肿瘤的有机胂化合物，在细胞、线粒体、生物大分子水平上，利用微量热仪、流式细胞仪、多功能酶标仪、荧光光谱仪、蛋白质免疫印迹等手段，研究所设计的化合物对白血病细胞在细胞增殖、细胞周期、活性氧水平、线粒体膜电势、细胞凋亡等方面的影响，以及相互作用的热/动力学变化，获取系列定量信息。结合激光共聚焦显微镜、电镜等，获取系列定性信息，从微观上阐述化合物在胞内的分布，并找到关键的影响因素。整合所获取的信息，构建有机胂化合物的“构-效”关系模型，揭示有机胂化合物的抗肿瘤作用机理，为设计出具有更高抗癌活性和更好选择性的有机胂化合物，提供理论基础。

As2O3自20世纪70年代被用于治疗人急性早幼粒细胞白血病，取得了卓越疗效，并引起了人们的极大关注。近年来，有机胂化合物因具有结构多样性、结构稳定性和生物活性好等优点，逐渐获得研究者的青睐。.本项目将设计并合成了系列具有线粒体靶向功能抗肿瘤的有机胂化合物，在细胞、线粒体、生物大分子水平上，利用微量热仪、流式细胞仪、多功能酶标仪、荧光光谱仪、蛋白质免疫印迹等手段，研究了所设计的化合物对白血病细胞在细胞增殖、细胞周期、活性氧水平、线粒体膜电势、细胞凋亡等方面的影响，以及相互作用的热/动力学变化，获取系列定量信息。结合激光共聚焦显微镜、电镜等，获取系列定性信息，从微观上阐述化合物在胞内的分布，并找到关键的影响因素。整合所获取的信息，构建有机胂化合物的“构-效”关系模型，揭示有机胂化合物的抗肿瘤作用机理。该项目实现了集“靶向”、“抗肿瘤”、“示踪”等功能于一体，完成了“单分子多功能”的设计理念，为设计出具有更高抗癌活性和更好选择性的有机胂化合物，提供理论基础。.项目21673166的相关研究工作共发表了SCI论文16篇(其中一区5篇、二区6篇)、获得省部级自然科学奖两项，很好的完成了项目研究任务。